創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是指由于意外事故（如交通事故、跌落等）對頭部造成的直接損傷，可導致死亡或嚴重殘疾，如運動和智力殘疾。全球每年有超過1000萬的年輕人和老年人經(jīng)歷TBI。雖然幾種候選藥物在TBI動物模型中發(fā)揮了有益作用，但大多數(shù)藥物在臨床試驗中均未表現(xiàn)出顯著效果。多項研究表明星形膠質(zhì)細胞在TBI的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。因此，星形膠質(zhì)細胞可能是未來TBI治療的潛在靶點。
2021年6月15日，來自日本明治藥科大學的Shotaro Michinaga和神戶藥科大學的Yutaka Koyama在International Journal of Molecular Sciences上發(fā)表了題為Pathophysiological Responses and Roles of Astrocytes in Traumatic Brain Injury的綜述文章，詳細敘述了星形膠質(zhì)細胞對TBI的反應的兩面性以及潛在的靶向星形膠質(zhì)細胞的TBI治療藥物。
背 景
TBI的發(fā)生分為兩個不同的階段：原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷源于對頭部的直接撞擊，并立即造成致命的腦損傷，如核心區(qū)的挫傷和出血。這將導致不可逆的神經(jīng)元、軸突及血管損傷。繼發(fā)性損傷是創(chuàng)傷后幾分鐘到幾天內(nèi)發(fā)生的一系列復雜的細胞過程和生化級聯(lián)反應。繼發(fā)性損傷事件包括血腦屏障損傷、炎癥因子釋放、自由基超載、神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過度釋放（興奮性毒性）和腦水腫【4,5】。這些繼發(fā)性過程可顯著加重原發(fā)性損傷造成的傷害，是醫(yī)院發(fā)生TBI死亡最多的原因之一【6】。繼發(fā)性損傷主要由星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和從外周組織浸潤的免疫細胞驅(qū)動，并導致持續(xù)的神經(jīng)元和血管功能障礙。原發(fā)性損傷是不可避免的，而以預防繼發(fā)性損傷和改善腦損傷后的功能恢復為治療和干預TBI的發(fā)展提供了一個機會。在繼發(fā)性損傷區(qū)域，正常的星形膠質(zhì)細胞被廣泛激活為反應性星形膠質(zhì)細胞。因此，許多科學家研究了反應性星形膠質(zhì)細胞在TBI病理發(fā)展中的作用，并且星形膠質(zhì)細胞逐漸成為開發(fā)TBI治療藥物的潛在的靶點。
進 展
反應性星形膠質(zhì)細胞通常以星形膠質(zhì)細胞的結(jié)構(gòu)和功能轉(zhuǎn)換為主要特征。其特征包括細胞肥大、增殖增強、炎癥介質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，以及中間絲表達的增加，如膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和Vimentin【7】。反應性星形膠質(zhì)細胞具有很高的增殖能力，被稱為星形膠質(zhì)細胞增生。由于缺乏GFAP和Vimentin的轉(zhuǎn)基因小鼠在TBI中的反應性星形膠質(zhì)細胞明顯減少，說明這些細胞骨架蛋白對于啟動和維持反應性星形膠質(zhì)細胞至關(guān)重要。
在TBI患者和模型動物中，星形膠質(zhì)細胞都會從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?。TBI患者中檢測到反應性星膠的標記物GFAP和S100β表達增加【8, 9】。同樣，GFAP和Vimentin在一些TBI的動物模型中的表達也有所增加【10】。研究表明，反應性星形膠質(zhì)細胞在TBI中起著雙重作用。在TBI動物模型中消除反應性星形膠質(zhì)細胞能加重小鼠大腦的炎癥反應和神經(jīng)元死亡【11】。另一方面，在GFAP和Vimentin基因敲除的TBI和脊椎損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)軸突生長和修復功能的增強【12】。因此，反應性星形膠質(zhì)細胞在TBI后可能會產(chǎn)生有益或者有害的影響?；谶@些發(fā)現(xiàn)，控制反應性星形膠質(zhì)細胞的功能被認為是改善腦外傷造成的神經(jīng)損傷的一種新的治療策略。因此，為了建立一種有效的控制反應性星形膠質(zhì)細胞的方法，研究反應性星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的機制至關(guān)重要。
二、反應性星形細胞的轉(zhuǎn)化機制
多種細胞內(nèi)信號通路控制著星形膠質(zhì)細胞從靜息狀態(tài)向反應狀態(tài)的轉(zhuǎn)換（表1, 圖1）。TBI引導的生物活性因子，如ET-1和IL-1，與星形膠質(zhì)細胞上的ET受體和IL-1受體結(jié)合，從而激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和ERK/Ca2+-鈣調(diào)蛋白（CaM）信號通路。之后這些通路分別激活星形膠質(zhì)細胞中的信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、特異性蛋白1（Sp-1）和NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子，從而促進GFAP、細胞周期蛋白D1和S相激酶相關(guān)蛋白2（Skp2）的轉(zhuǎn)錄，最終導致星形膠質(zhì)細胞增生。
圖1. TBI中促使反應性星形膠質(zhì)細胞形成的可能的信號通路（圖片引自：Michinaga S, et al . Int J Mol Sci 2021; 22: 6418）
伴侶蛋白在反應性星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化中的作用
伴侶蛋白在保護細胞免受應激方面（如炎癥反應）起著關(guān)鍵作用。最近的研究表明伴侶蛋白可以控制星形膠質(zhì)細胞增生反應。
在體外的神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞共培養(yǎng)的實驗中發(fā)現(xiàn)Sigma-1受體（Sig-1R）發(fā)揮伴侶蛋白的作用并能促進GFAP的表達增加，Sig-1R正向調(diào)節(jié)蛋白OZP002能阻止海馬體中淀粉樣蛋白β25-35誘導的反應性星形膠質(zhì)細胞的產(chǎn)生【15】。熱休克蛋白72（Hsp72）可以保護腦損傷。過表達Hsp72可降低膠質(zhì)細胞GFAP和Vimentin的表達水平，并能降低小鼠中風后星形膠質(zhì)細胞形態(tài)學的復雜性。蛋白質(zhì)二硫化異構(gòu)酶（PDIs）是催化蛋白質(zhì)中二硫鍵形成或異構(gòu)化的氧化還原反應伴侶蛋白。在PDI3/小鼠中，TBI誘導的GFAP蛋白的表達與非轉(zhuǎn)基因小鼠相比明顯減少【16】。這些結(jié)果表明， 伴侶蛋白可通過調(diào)節(jié)GFAP的表達來控制TBI誘導的反應性星形膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化。
神經(jīng)和突觸發(fā)生
TBI可促進神經(jīng)發(fā)生，以替換因損傷而丟失的神經(jīng)元【17】。星形膠質(zhì)細胞不僅可為神經(jīng)干細胞的增殖、分化和成熟提供結(jié)構(gòu)和功能支持，它還可能直接誘導神經(jīng)發(fā)生。星形膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)和有絲分裂蛋白S100β。S100β能促進海馬祖細胞的神經(jīng) 、分化、增殖和生存，從而增強海馬內(nèi)的神經(jīng)生成，提高創(chuàng)傷性腦損傷后的認知功能恢復。此外，星形膠質(zhì)細胞還可表達腺苷酸環(huán)化酶活化肽，支持并維持TBI后的新生神經(jīng)元【18】。這些結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細胞在促進TBI后的神經(jīng)發(fā)生過程中起了作用。然而，也有研究報道，GFAP和Vimentin敲除小鼠在腦創(chuàng)傷后海馬神經(jīng)發(fā)生和軸突再生增加，表明反應性星形膠質(zhì)細胞在抑制神經(jīng)發(fā)生過程中可能也起作用【19】。
星膠細胞在TBI后的突觸發(fā)生中也起著關(guān)鍵作用【3】。在TBI發(fā)生后的慢性階段，通過促進星形膠質(zhì)細胞的增殖，和增加星形膠質(zhì)細胞神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，促進TBI模型大鼠的突觸重塑。星膠細胞分泌的ephrin-B1是神經(jīng)元突觸發(fā)育的一種調(diào)節(jié)因子，能通過激活STAT3信號通路來誘導突觸重塑。此外，特異性敲除星形膠質(zhì)細胞的D-絲氨酸合成酶可改善小鼠TBI模型的突觸可塑性、大腦振蕩和學習行為。因此，星形膠質(zhì)細胞促進或減弱神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生的作用可能取決于發(fā)生損傷的大腦區(qū)域或損傷階段。
星形膠質(zhì)細胞通過包繞血管內(nèi)皮細胞并且分泌生物活性因子來控制血腦屏障（BBB）的功能。BBB功能障礙在腦損傷患者和動物模型中都很常見【20, 21】。BBB破壞會引起血管源性水腫，并導致顱內(nèi)壓（ICP）升高。反應性星形膠質(zhì)細胞分泌多種生物活性因子，促進BBB的破壞和恢復。在TBI模型小鼠中，反應型星形膠質(zhì)細胞中促進BBB通透性的VEGF-A和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達增加。這些蛋白的抑制劑能減輕TBI后導致的BBB的破壞。此外，星形膠質(zhì)細胞分泌的ET-1也能加劇BBB的破壞。
然而，也有一些星形膠質(zhì)細胞的分泌因子能促進血管生成和 BBB的修復。比如，星膠細胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子能緩解TBI小鼠BBB的破壞【22】：脂肪酸結(jié)合蛋白7能通過caveolin-1/MMP信號通路保護BBB的完整性；此外，小鼠TBI模型中血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）和音猬因子（Sonic hedgehog，Shh）在星形膠質(zhì)細胞中表達增加，過表達Ang-1和Shh蛋白可緩解TBI誘導的BBB破壞，而Shh抑制劑Jervine加劇了TBI小鼠的BBB的破壞。
載脂蛋白-E（APOE）是一種主要由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要脂質(zhì)轉(zhuǎn)運分子【23】。APOE4變體被認為是阿爾茨海默病的主要易感性基因，并能導致BBB的加速破壞。與TBI后的APOE3小鼠相比，APOE4小鼠表現(xiàn)出長時程的BBB功能障礙。因此，APOE4是TBI誘導的BBB破壞的一個危險因素。
細胞毒性水腫
除了AQP-4之外，星形膠質(zhì)細胞中的某些其他的功能分子也被認為會引起細胞毒性水腫的形成【25】。比如，Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運體1（NKCC1）通過控制離子梯度，參與了TBI誘導的星形膠質(zhì)細胞腫脹。腦損傷之后星形膠質(zhì)細胞中的NKCC1活性顯著增加，而利用siRNA沉默NKCC1的表達可使腦創(chuàng)傷誘導的細胞腫脹明顯減少?；请迨荏w1-瞬時受體電位melastatin 4（Sur1-Trpm4）是TBI后星形膠質(zhì)細胞中表達上調(diào)的一種陽離子通道。阻斷Sur1-Trpm4通道可降低大鼠TBI模型中的腦水腫的形成。
神經(jīng)炎癥反應
然而，也有研究提出了關(guān)于星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)炎癥反應中的相反作用。比如，在TBI小鼠模型中去除反應性星形膠質(zhì)細胞反而會引起更嚴重的炎癥。此外，星形膠質(zhì)細胞可分泌一種富含miR-873a-5p的外泌體，它通過抑制NF-kB信號通路促進保護性M2小膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化來抑制腦損傷引起的神經(jīng)炎癥反應【28】。這些結(jié)果表明了星形膠質(zhì)細胞在抑制神經(jīng)炎癥中的作用。因此，星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)炎癥反應中起著雙重作用。
四、控制 TBI 中星形膠質(zhì)細胞反應性的候選藥物
迄今為止，許多候選藥物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在TBI模型動物中發(fā)揮了保護作用，其中有一些甚至已經(jīng)開始了臨床試驗。表3總結(jié)了所有的可用于治療TBI的候選藥物。在TBI模型中，他汀類藥物，包括阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，都是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A還原酶的抑制劑和高血脂的治療藥物，能減少促炎細胞因子的產(chǎn)生和腦水腫的形成【29, 30】。促紅細胞生成素（EPO），一種分泌性糖蛋白，也被研究作為TBI治療的干預靶點。EPO在臨床實驗前的TBI動物模型中證明了其對神經(jīng)的保護作用【31】。然而，在TBI患者的雙盲隨機試驗中并沒有顯示EPO對神經(jīng)系統(tǒng)的有利影響。間充質(zhì)干細胞（MSC）植入也可能是治療 TBI的一種策略。研究顯示，間充質(zhì)干細胞植入的TBI患者在6個月時的運動狀態(tài)有了顯著的改善【32】。
目前，針對星形膠質(zhì)細胞的TBI候選藥物有幾種。布美他尼（bumetanide）通過抑制 NKCC1通道減少TBI 后星形膠質(zhì)細胞的腫脹以及BBB的破壞【33】。格列本脲（glibenclamide）通過阻斷星形膠質(zhì)細胞中的Sur1-Trpm4通道減少腦部局部水腫、高顱內(nèi)壓、腦出血，以及BBB的破壞，并能改善TBI動物模型中的神經(jīng)功能障礙【34】。雌激素，如 17β-雌二醇（E2）和孕酮被稱為神經(jīng)保護激素，星形膠質(zhì)細胞中高度表達雌激素受體【35】。在嚙齒動物TBI模型中，E2治療可顯著抑制過度的星形膠質(zhì)細胞激活，并緩解神經(jīng)元損傷和腦水腫。孕酮也能減少TBI動物中的神經(jīng)元喪失、腦水腫和改善動物的認知功能。雌激素的保護作用包括減弱神經(jīng)元的凋亡，減少谷氨酸興奮性毒性、氧化應激反應，增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放和抑制炎癥細胞因子的釋放。然而，臨床實驗卻表明服用雌激素并沒有對TBI的治療具有有益作用【36】。AER-271是一種選擇性的AQP-4通道拮抗劑，在TBI和失血性休克的聯(lián)合模型中顯示顱內(nèi)壓的下降。此外，一種抗精神病藥物，甲哌氟丙嗪（trifluoperazine），也被發(fā)現(xiàn)能通過抑制了AQP-4 的轉(zhuǎn)運，從而減少水腫并加速了功能恢復。
過氧化物酶體增殖活化受體（PPARs）在免疫反應中起著關(guān)鍵的作用。PPARs的激活具有抗炎作用。PPARα受體激動劑非諾貝特（fenofibrate）可減少腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)炎癥反應、氧化應激和腦水腫，從而改善神經(jīng)功能【37】。同樣，PPARγ受體激動劑吡格列酮（pioglitazone）和羅格列酮（rosiglitazone）也可改善TBI后的功能恢復和組織學結(jié)果。由于星形膠質(zhì)細胞高度表達PPARγ受體，PPARγ受體激動劑的有益作用可能是通過控制星形膠質(zhì)細胞的反應性來實現(xiàn)的【38】。SB-3CT是基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的高度選擇性抑制劑，在TBI模型的實驗中顯示SB-3CT能降低損傷面積、小膠質(zhì)細胞激活和星形膠質(zhì)細胞增生。內(nèi)皮素ETB受體主要在TBI后的反應性星形膠質(zhì)細胞中表達，而選擇性ETB受體的拮抗劑BQ788能明顯降低反應性星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量。此外，BQ788可以通過減少星形膠質(zhì)細胞MMP-9和VEGF-A的表達，和增加TBI小鼠星形膠質(zhì)細胞中的ANG-1和SHH的表達來減輕BBB的破壞和腦水腫的癥狀【39】。波生坦（bosentan）是一種非選擇性的ET受體拮抗劑，臨床上主要用于治療肺動脈高血壓。有研究表明，它也能改善小鼠TBI誘導的BBB破壞和腦水腫【13】。
結(jié) 論
原文鏈接：https://doi.org/10.3390/ijms22126418
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