生命科學(xué)Life science
帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）典型的病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失及α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集形成的路易小體以及路易神經(jīng)突。目前PD明確的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究表明鐵沉積及膠質(zhì)細(xì)胞活化與多巴胺能神經(jīng)元鐵死亡密切相關(guān)，膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)調(diào)控神經(jīng)元鐵穩(wěn)態(tài)和氧化應(yīng)激參與神經(jīng)元死亡的過(guò)程。
鐵死亡及其調(diào)控機(jī)制
鐵死亡是一種鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)度累積誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的方式。鐵死亡的調(diào)控機(jī)制主要涉及鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、氨基酸代謝及脂質(zhì)過(guò)氧化（圖1）。細(xì)胞中的游離鐵、脂氧合酶（LOXs）、多不飽和脂肪酸（PUFA）等可以促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成，而谷胱甘肽（GSH）在谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的催化作用下將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為脂質(zhì)醇以維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)。
圖1：鐵死亡的調(diào)控機(jī)制
鐵死亡參與PD病理進(jìn)程
研究發(fā)現(xiàn)許多PD致病風(fēng)險(xiǎn)因素與鐵死亡相關(guān)。如DJ-1即可以通過(guò)維持半胱氨酸和GSH的生物合成，負(fù)向調(diào)節(jié)鐵死亡，而在PD中被顯著下調(diào)的SLC7A11基因，也被認(rèn)為是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以通過(guò)激活轉(zhuǎn)硫途徑保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。最近一項(xiàng)在人誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（Human induced pluripotent stem cells，HiPSCs）的研究表明，SNCA（編碼α-syn的基因）三倍體突變及α-syn寡聚體累積可以特異性地誘導(dǎo)分化神經(jīng)元鐵死亡。除卻遺傳因素的高度相關(guān)性，PD中還存在典型的鐵死亡相關(guān)病理特征，包括鐵過(guò)度累積、脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡（谷氨酸-胱氨酸逆向體（xCT）、GSH、DJ-1及輔酶Q10（CoQ10）等水平改變）等。神經(jīng)毒物誘導(dǎo)的PD模型中，如1-甲基-4-苯基-吡啶離子（MPP+）和6-羥基多巴胺（6-OHDA）處理的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤（SH-SY5Y）細(xì)胞以及1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）損傷小鼠中，均可見(jiàn)明顯的鐵死亡過(guò)程和特征。針對(duì)鐵死亡的抑制性治療措施，也可以顯著改善PD模型小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙以及多巴胺能神經(jīng)元的丟失。由此可見(jiàn)，鐵死亡在PD遺傳、病理進(jìn)程、發(fā)病機(jī)制及潛在治療中均有著不可忽視的意義。
膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元鐵死亡的調(diào)控
神經(jīng)影像學(xué)檢查和病理尸檢報(bào)告證實(shí)，PD患者腦中存在大量的鐵沉積以及激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且鐵沉積程度與疾病病理進(jìn)程密切相關(guān)。同時(shí)，激活的膠質(zhì)細(xì)胞也通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元鐵穩(wěn)態(tài)和氧化應(yīng)激參與神經(jīng)元鐵死亡。
首先，不同種類的膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)正向或負(fù)向調(diào)節(jié)神經(jīng)元鐵沉積，影響其鐵死亡過(guò)程。鐵過(guò)載可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥因子（IL-1β，TNF-α，IL-6）通過(guò)上調(diào)鐵轉(zhuǎn)入蛋白DMT1和下調(diào)鐵輸出蛋白FPN1促進(jìn)神經(jīng)元中鐵的積累。IL-6還可以促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放鐵調(diào)素，從而阻止FPN1介導(dǎo)的神經(jīng)元鐵外排。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞中血紅素加氧酶1（HO-1）的表達(dá)升高以及星形膠質(zhì)細(xì)胞中銅藍(lán)蛋白（CP）活性的喪失，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵沉積和神經(jīng)元的死亡。而少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含鐵量最多的細(xì)胞，因此，在脫髓鞘等病理?xiàng)l件下，少突膠質(zhì)細(xì)胞可能釋放大量的鐵而損傷神經(jīng)元。相反的，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌BDNF和GDNF介導(dǎo)DMT1下調(diào)來(lái)減少神經(jīng)元中鐵的積累。
膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過(guò)影響神經(jīng)元氧化應(yīng)激水平而促進(jìn)或抑制鐵死亡的發(fā)生。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放大量的活性氧（ROS）加速神經(jīng)元的死亡。研究表明，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的氧化應(yīng)激可以保護(hù)MPP+誘導(dǎo)的大鼠的多巴胺能神經(jīng)元損傷。此外，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)超氧化物介導(dǎo)的鐵蛋白釋放，導(dǎo)致鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化，促成鐵死亡特征性病理改變。相反的，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞則釋放各種抗氧化分子，如GSH、金屬硫蛋白（MTs）和轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，拮抗神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷。同時(shí)，少突膠質(zhì)細(xì)胞也是神經(jīng)元抗氧化防御系統(tǒng)的一部分，通過(guò)分泌鐵蛋白重鏈（FTH1）為神經(jīng)元提供抵御氧化應(yīng)激的能力。
圖2.核內(nèi)PKM2在基因表達(dá)調(diào)控中的功能。
靶向鐵死亡治療PD
綜上所述，鐵沉積以及隨之而來(lái)的鐵死亡可能是PD多巴胺能神經(jīng)元死亡的重要機(jī)制，同時(shí)也是干預(yù)和治療PD的潛在靶點(diǎn)。事實(shí)上，在許多臨床前研究和臨床試驗(yàn)中，鐵死亡抑制劑（鐵螯合劑DFP、N-乙酰半胱氨酸等）都表現(xiàn)出良好的緩解PD癥狀的能力，具有作為PD臨床治療藥物的潛力和研究?jī)r(jià)值。
圖2.細(xì)胞核內(nèi)FBP1和FBP2抑制基因表達(dá)方式。
論文作者介紹
李家驛
教授
李家驛，現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)科大學(xué)健康科學(xué)研究院教授，博士生導(dǎo)師。長(zhǎng)期從事帕金森病（PD）及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制研究。相關(guān)研究先后在Nat Med、Nat Commun、J Clin Invest、Nat Rev Neurosci、Mov Disord、Acta Neuropathol、PNAS、Redox Biol等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表。共發(fā)表SCI文章140余篇，被引11000余次。主持及參與國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中德合作研究應(yīng)急專項(xiàng)項(xiàng)目及廣東省科技廳重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目研究。
李雯
教授
李雯，現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)科大學(xué)健康科學(xué)研究院教授，博士生導(dǎo)師，沈陽(yáng)市“高級(jí)人才”，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)“青年拔尖人才”，長(zhǎng)期從事PD蛋白病理機(jī)制和干細(xì)胞替代治療相關(guān)研究。相關(guān)研究成果發(fā)表于PNAS、Progress in Neurobiology等國(guó)際高影響期刊。系列研究成果被同領(lǐng)域杰出科學(xué)家引用和評(píng)述并在Nature及Brain等國(guó)際頂尖雜志多次正面引用且由F1000三星推薦。文章合計(jì)影響因子144，被引1000余次。獲批國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目及中國(guó)醫(yī)科大學(xué)“雙一流”建設(shè)標(biāo)志性成果建庫(kù)B類項(xiàng)目資助。
相關(guān)論文信息
相關(guān)研究發(fā)表在Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine，
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▌?wù)撐臉?biāo)題：
Ferroptosis in Parkinson’s disease: glia–neuron crosstalk
▌?wù)撐木W(wǎng)址：
https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(22)00044-2
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.02.003
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