在10億多年前發(fā)生的一次內(nèi)共生事件中，一個細(xì)菌被細(xì)胞所吞食，并最終變成了細(xì)胞器——線粒體。隨著時間的推移，近1000種編碼線粒體蛋白的基因，其中的大多數(shù)現(xiàn)在從線粒體轉(zhuǎn)移到了細(xì)胞核中，并且是在細(xì)胞質(zhì)中被翻譯為蛋白質(zhì)。一個至關(guān)重要的輸入機(jī)制確保了這些蛋白質(zhì)最終定位在線粒體內(nèi)適當(dāng)?shù)奈恢谩?/p>
發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的兩項互補(bǔ)研究，提供了一些有關(guān)線粒體蛋白無效輸入——累積在細(xì)胞質(zhì)中所產(chǎn)生后果的新見解，并證實細(xì)胞借助了幾種適應(yīng)性反應(yīng)來減輕這種蛋白質(zhì)累積造成的毒性作用。
線粒體不僅充當(dāng)了信號傳導(dǎo)中樞，也負(fù)責(zé)生成細(xì)胞大部分能量。隨著年齡的增長，或是在包括帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥在內(nèi)的一些神經(jīng)肌肉退化相關(guān)疾病中，往往會出現(xiàn)線粒體功能缺陷。在這些情況下，線粒體功能障礙被認(rèn)為或是通過導(dǎo)致異常的能量生成，或是啟動稱作為凋亡的細(xì)胞死亡程序，促成了細(xì)胞功能障礙及最終死亡。但目前對于是否還存在其他的機(jī)制導(dǎo)致了與線粒體功能障礙相關(guān)的細(xì)胞死亡卻并不很清楚。
在第一篇Nature文章中，來自紐約州立大學(xué)上州醫(yī)科大學(xué)的陳新杰及同事們，采用一種無偏倚的篩查方法，鑒別出了當(dāng)在具有受損線粒體的細(xì)胞中過表達(dá)時，可以阻止細(xì)胞死亡的40個基因。這些基因編碼的蛋白質(zhì)中沒有一個是線粒體蛋白。幾乎所有的蛋白都定位在細(xì)胞質(zhì)中，這表明線粒體功能障礙或許可以改變一些重要的細(xì)胞質(zhì)功能——這是從前未知的一種效應(yīng)。事實上，其中一些蛋白已知可以降低胞質(zhì)蛋白的合成速度，或是促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)降解。
在第二項Nature研究中，來自波蘭和德國的科學(xué)家們采用了另一種方法，分析了線粒體輸入受損的細(xì)胞中所有改變的RNA轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)。引人注目的是，許多基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)及生成降低，總體蛋白質(zhì)合成也是如此。并且，蛋白酶體（在細(xì)胞質(zhì)中降解蛋白質(zhì)的大型復(fù)合物）的活性，以及蛋白酶體組裝因子和伴侶蛋白的水平增高。
兩項研究均證實，當(dāng)線粒體功能被擾亂時線粒體前體蛋白會在細(xì)胞質(zhì)中累積。有趣的是，相比于輸入至線粒體的蛋白，細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)會比較迅速地降解。結(jié)合當(dāng)線粒體遭到損傷時蛋白酶體活性增高，以及在這種情況下發(fā)揮了一種保護(hù)性作用等研究結(jié)果，研究數(shù)據(jù)表明了當(dāng)線粒體出現(xiàn)功能障礙時，線粒體蛋白在細(xì)胞質(zhì)中累積可引起細(xì)胞死亡。
大多數(shù)錯誤定位的蛋白質(zhì)都會保留它們的信號序列——通常情況下這段短肽會在幫助引導(dǎo)蛋白質(zhì)去到線粒體正確位置后被除去，因此這樣的蛋白質(zhì)有可能無法正確組裝并呈現(xiàn)功能性構(gòu)象。這些通常整合到線粒體膜中去的蛋白質(zhì)，有可能會容易在胞質(zhì)水性環(huán)境中形成稱作為聚合物的有毒團(tuán)塊。這樣的蛋白質(zhì)累積能夠破壞作為蛋白質(zhì)合成、折疊和組裝必要條件的一些重要的胞質(zhì)活動。兩項研究揭示出了胞質(zhì)適應(yīng)機(jī)制是如何減少錯誤定位蛋白質(zhì)累積，使得細(xì)胞能夠更好地應(yīng)對線粒體功能障礙影響的。
那么當(dāng)線粒體蛋白在細(xì)胞質(zhì)累積之時，胞質(zhì)蛋白質(zhì)降解增高，合成減少的潛在機(jī)制是什么？第一項研究給出了部分答案，揭示出一些線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)定了已知減少蛋白質(zhì)合成的一些細(xì)胞蛋白質(zhì)元件。通常，這些元件會被蛋白酶體快速降解，但在存在有錯誤定位線粒體蛋白質(zhì)的情況下，這些元件逃避了降解，累積并減少了蛋白質(zhì)合成。
兩項研究均報告稱，發(fā)現(xiàn)蛋白酶體組裝因子增多，這似乎獨(dú)立于轉(zhuǎn)錄。但目前對于這些蛋白質(zhì)水平升高的機(jī)制尚不清楚。盡管第二項研究報告稱當(dāng)輸入受損時一些基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變是細(xì)胞存活的必要條件，對于這種改變的調(diào)控機(jī)制仍有待去闡明。但其似乎并不需要已知與錯誤折疊或聚集胞質(zhì)蛋白相關(guān)的一些信號機(jī)制，例如熱休克反應(yīng)。
或許更重要的是闡明，細(xì)胞是如何發(fā)現(xiàn)或檢測出胞質(zhì)中錯誤定位線粒體蛋白及將其引導(dǎo)至蛋白酶體處的？第二項研究證實，錯誤定位蛋白被打上了泛素標(biāo)記。這表明有一種當(dāng)前未知的泛素連接酶參與了它們的降解。
展望未來，進(jìn)一步了解新發(fā)現(xiàn)的應(yīng)激反應(yīng)與由線粒體功能障礙和受損的線粒體輸入激活的另外兩種反應(yīng)：線粒體未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)和線粒體自噬信號通路之間的互作將會很有趣。當(dāng)線粒體功能障礙時會激活線粒體未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)來促進(jìn)細(xì)胞存活和線粒體修復(fù)。與之相比，線粒體自噬則是利用受損的線粒體輸入來識別損傷最嚴(yán)重的細(xì)胞器，然后降解它們來改善細(xì)胞健康。
最后，對于是在什么情況下錯誤定位線粒體蛋白的毒性作用參與了凋亡性細(xì)胞死亡信號通路？兩篇研究論文的作者們認(rèn)為，了解這種互作可以幫助為開發(fā)出線粒體疾病治療方法鋪平道路，直到現(xiàn)在人們都認(rèn)為線粒體疾病主要是由于能量生成缺陷所導(dǎo)致?；蛟S一些治療策略應(yīng)將焦點放到補(bǔ)救因線粒體蛋白累積引起的胞質(zhì)缺陷上來。
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