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伴隨全球老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)重，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）是老年人中最普遍且快速增加的神經(jīng)退行性疾病，且目前沒(méi)有有效的治療方法?？v觀AD領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā),臨床試驗(yàn)階段的失敗率之高讓人望而卻步，這里面有多方面的原因,最核心的問(wèn)題還是對(duì)AD本身的認(rèn)知深度不夠。完全了解AD的生物學(xué)基礎(chǔ)是AD早期診斷和干預(yù)的關(guān)鍵，因此對(duì)于AD的研究現(xiàn)在可以說(shuō)是“黃金時(shí)期”。

最近的高通量技術(shù)的應(yīng)用，例如，全基因組遺傳分析和表達(dá)譜分析已經(jīng)獲得了一些AD潛在的遺傳和分子機(jī)制。研究者已經(jīng)確定了一些與淀粉樣蛋白（Aβ）產(chǎn)生的基因與家族性AD相關(guān)，例如APP, PSEN1, PSEN2等。此外，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）還確定了20多種基因與散發(fā)性AD相關(guān)。盡管如此，AD的病理學(xué)過(guò)程仍不清楚。好在我們處于大數(shù)據(jù)時(shí)代，大數(shù)據(jù)將為我們更好的理解AD提供可能。

2018年2月，中國(guó)科學(xué)院姚永剛研究員在國(guó)際著名期刊Alzheimer’s & Dementia（影響因子12.74）發(fā)表了一篇名為“A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease”的文章。

對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)很難得到AD病人和正常人的腦組織并進(jìn)行大數(shù)據(jù)的研究和分析十分困難，但我們卻可以站在“巨人”的肩膀上開(kāi)展自己的研究。文章使用了684例AD病人以及562例對(duì)照腦組織基因表達(dá)譜進(jìn)行了整合分析，得到了腦組織基因表達(dá)譜以及與AD相關(guān)的易感基因名錄，并創(chuàng)建了AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接為：www.alzdata.org 。

其工作流程如下：

文章分析了受AD影響的四個(gè)不同腦區(qū)，分別是內(nèi)嗅皮層（EC）、海馬（HP）、顳葉皮層（TC）和額葉皮層（FC）。

AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)主頁(yè)界面如下：

AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)包含大量數(shù)據(jù)且會(huì)陸續(xù)更新，最近一次更新是2018年7月27日更新的中國(guó)AD病人外顯子數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)如下：

值得注意的是CFG ranking模塊結(jié)合來(lái)與AD相關(guān)自不同方面的證據(jù)對(duì)AD相關(guān)基因進(jìn)行了排序。下面給大家介紹AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)的使用功能：

查詢基因單細(xì)胞表達(dá)情況

數(shù)據(jù)中點(diǎn)擊Single Cell Expression，進(jìn)入查詢界面，輸入trem2，點(diǎn)擊Submit：

得到結(jié)果，Trem2在腦組織中幾乎只表達(dá)在Microglia（小膠質(zhì)細(xì)胞中），且在數(shù)據(jù)下方會(huì)顯示數(shù)據(jù)來(lái)源：

基因單細(xì)胞表達(dá)情況可以很方便的查詢我們興趣基因在不同類型細(xì)胞中的表達(dá)情況，例如我對(duì)aqp4這個(gè)基因感興趣，想知道其主要在哪類細(xì)胞表達(dá)用該數(shù)據(jù)就很快能夠得到其主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)：

擴(kuò)展內(nèi)容

2014年J. Neurosci 發(fā)表了一個(gè)可以查詢小鼠大腦皮層基因在不同細(xì)胞類型（包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）分布情況的數(shù)據(jù)庫(kù)：http://web.stanford.edu/group/barres_lab/brain_rnaseq.html 。

查詢Trem2，得到與人類腦組織中類似的結(jié)果，即絕大多數(shù)Trem2存在于小膠質(zhì)細(xì)胞中：

關(guān)于腦血管細(xì)胞成分基因表達(dá)譜的差異，SCIENTIFIC DATA 2018年8月21日在線發(fā)表了一篇名為“Single-cell RNA sequencing of mouse brain and lung vascular and vessel-associated cell types”的文章。

文章構(gòu)建了小鼠腦和肺血管及血管相關(guān)細(xì)胞類型數(shù)據(jù)庫(kù)（鏈接：http://betsholtzlab.org/VascularSingleCells/database.html ），數(shù)據(jù)庫(kù)包含腦的3436個(gè)單細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組以及小鼠肺的1504個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組。

作者將腦血管分為以下細(xì)胞類型：

查詢Trem2：

結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腦血管單細(xì)胞數(shù)據(jù)中僅在MG（Microglia）小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)：

肺中表達(dá)情況如下：

除查詢不同細(xì)胞類型的表達(dá)情況外，該數(shù)據(jù)庫(kù)還可以可分析腦血管細(xì)胞類型的富集基因：

該功能發(fā)表我們尋找特定細(xì)胞類型的marker。

在Differential Expression下可查詢基因在不同腦區(qū)AD患者和對(duì)照的差異表達(dá)，點(diǎn)擊Differential Expression，選擇normalized datasets，輸入Trem2：

得到Trem2在不同腦區(qū)AD患者與對(duì)照變化的倍數(shù)（log2 FoldChange）及P-value：

查詢單個(gè)數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)

AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)還可查詢來(lái)自單個(gè)數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)情況，點(diǎn)擊Differential Expression，選擇datasets of individual datasets，輸入輸入Trem2，Step2中選擇一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，點(diǎn)擊Submit：

得到某個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中該基因的差異表達(dá)情況：

基因排序

利用AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)將AD相關(guān)的興趣基因進(jìn)行排序。在CFG Rank下輸入需要排序的感興趣基因，點(diǎn)擊Submit：

可得到CFG評(píng)分以及是否與Aβ，tau的病理過(guò)程有相關(guān)性：

中國(guó)AD病人外顯子數(shù)據(jù)查詢

AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)最大的特色就是包含了大量中國(guó)AD病人的數(shù)據(jù)，大致可以分為以下3類。

1. 中國(guó)AD病人SNP查詢

得到結(jié)果：

2.中國(guó)AD病人Gene查詢

得到結(jié)果：

3.中國(guó)AD病人染色體查詢

選擇染色體及位置：

得到結(jié)果：

結(jié)語(yǔ)

AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)為AD研究提供了諸多實(shí)用數(shù)據(jù)，例如基因在不同細(xì)胞類型的表達(dá)情況、AD患者和正常人的差異表達(dá)基因以及中國(guó)AD患者外顯子數(shù)據(jù)集等。站在“巨人”的肩膀上，我們能夠更好的理解AD，做出一些優(yōu)秀的成果。最后，在用AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)的時(shí)候，別忘了引用下第一篇參考文獻(xiàn)哦~

今天AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)就分享到這里，希望對(duì)AD研究者有所幫助，祝大家早日發(fā)文章！

參考文獻(xiàn)：

1. Xu M, Zhang D-F et al., 2018. A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease.  Alzheimer's & Dementia, 14: 215 - 229.

2. Zhang Y., Chen K., Sloan S. A. et al. (2014) An RNA-sequencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex. J. Neurosci. 34, 11929–11947.

3．He, L., Vanlandewijck, M. et al. Data Descriptor: Single cell RNAseq of mouse brain and lung vascular and vessel-associated cell types. Scientific Data, Volume 5, Article number: 180160 (2018).