2016和2018年我國(guó)內(nèi)分泌專家對(duì)GLP-1RA和SGLT2I進(jìn)行了總結(jié)，分別發(fā)布了臨床應(yīng)用的專家建議。
2018-2020年，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)、內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)和心血管病學(xué)會(huì)發(fā)布的關(guān)于T2DM管理的指南和共識(shí)雖然推薦首選二甲雙胍，但對(duì)T2DM合并ASCVD或心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的患者均明確建議加用GLP-1 RA或SGLT2I。
[向左滑動(dòng)]
向左滑動(dòng)，依次為：
https://doi.org/10.2337/dc20-S009
https://doi.org/10.4158/CS-2018-0535
https://DOI: 10.1007/s00125-019-05039-w
2019年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》則提出T2DM合并ASCVD或心血管高危、極高危的患者應(yīng)首先應(yīng)用GLP-1 RA或SGLT2I治療，如果已經(jīng)使用二甲雙胍，應(yīng)加用GLP-1 RA或SGLT2I類藥物。
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz48
今天，《中華高血壓雜志》在線發(fā)表了由中國(guó)心血管病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)及糖尿病、腎臟病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)專家組成的專家組撰寫(xiě)的改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議，梳理了GLP-1 RA或SGLT2I的心血管保護(hù)的臨床證據(jù)、可能機(jī)制和常見(jiàn)不良反應(yīng)，提出了對(duì)這兩類藥物在臨床實(shí)踐中的合理定位、應(yīng)用建議和注意事項(xiàng)，鼓勵(lì)臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐中對(duì)T2DM患者及早啟動(dòng)并長(zhǎng)期維持能夠改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物。
改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議
高秀芳，李勇，葛均波，霍勇，
代表《改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議》工作組
高秀芳
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
李勇
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
葛均波
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
霍勇
北京大學(xué)第一醫(yī)院
聲明
本文作為優(yōu)先出版方式在線發(fā)表，可作為有效引用數(shù)據(jù)。由于優(yōu)先發(fā)表的內(nèi)容尚未完成校對(duì)、編排及印刷的出版流程，最終內(nèi)容請(qǐng)以紙質(zhì)版為準(zhǔn)。
摘要：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）和（或）慢性腎臟?。–KD）不但是2型糖尿病（T2DM）常見(jiàn)合并疾病，也是T2DM患者致殘和致死的首要原因。近年來(lái)一系列臨床研究證據(jù)表明，新型抗高血糖藥物胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2I）類藥物能顯著改善心血管和腎臟結(jié)局的臨床獲益，且安全性良好。為促使T2DM的治療模式從單純控制血糖轉(zhuǎn)移到改善心血管和腎臟臨床結(jié)局，中國(guó)心血管病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)及糖尿病、腎臟病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)專家組成的專家組梳理了GLP-1 RA或SGLT2I的心血管保護(hù)的臨床證據(jù)、可能機(jī)制和常見(jiàn)不良反應(yīng)，提出了對(duì)這兩類藥物在臨床實(shí)踐中的合理定位、應(yīng)用建議和注意事項(xiàng)，鼓勵(lì)臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐中對(duì)T2DM患者及早啟動(dòng)并長(zhǎng)期維持能夠改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物。
關(guān)鍵詞：2型糖尿病；心血管疾病；慢性腎臟?。灰雀哐撬貥与?1受體激動(dòng)劑；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑
1 背 景
我國(guó)成人糖尿病的患病率已高達(dá)10.9%[1]，據(jù)此估算中國(guó)至少已有超過(guò)1.1億的糖尿病患者人群。而2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）常常合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和（或）慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）。中國(guó)心臟調(diào)查[2]結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┳≡夯颊咧刑悄虿』疾÷蕿?2.9%；2018年發(fā)表的中國(guó)心血管病醫(yī)療質(zhì)量改善項(xiàng)目-急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Improving Care for Cardiovascular Disease in China-Acute Coronary Syndrome，CCC-ACS）研究[3]顯示，中國(guó)急性冠狀動(dòng)脈綜合征住院患者中，確診糖尿病者占36.8%，糖代謝異常者占39.0%。中國(guó)腎病年度報(bào)告[4]顯示CKD患病率為10.8%，2015年CKD住院患者中，首位病因?yàn)樘悄虿∧I病，占26.9%。中國(guó)3B研究（nationwide assessment of cardiovascular risk factors: blood glucose, blood pressure, and blood lipid in Chinese patients with type 2 diabetes-3B study）[5]顯示，在門診就診的T2DM患者中，14.6%合并心血管病、10.1%合并腦血管病、1.5%合并外周血管病、14.4%合并腎臟?。?991-2000年我國(guó)住院糖尿病患者中，31.9%合并高血壓、15.9%合并心血管病、12.2%合并腦血管病、5.0%合并下肢血管病、33.6%合并腎臟病[6]。心血管和腎臟終點(diǎn)事件是糖尿病大血管和微血管病變的結(jié)果，是糖尿病患者最主要的致死原因。大規(guī)模流行病學(xué)死因研究[7]發(fā)現(xiàn)，43.2%的中國(guó)糖尿病患者死于心腦血管?。?8.7%死于缺血性心臟病、17.1%死于腦卒中、7.3%死于其他心血管疾?。?.2%死于CKD，其他常見(jiàn)死因是糖尿病酮癥酸中毒或昏迷（10.2%）以及癌癥（23.3%）。
近年一系列臨床研究證據(jù)促使T2DM的治療模式從單純控制血糖轉(zhuǎn)移到改善心血管和腎臟臨床結(jié)局。英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）[8]結(jié)果提示長(zhǎng)期降糖可能改善新診斷且無(wú)血管病變的T2DM患者的心血管結(jié)局，但是，進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果則未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖帶來(lái)的心血管結(jié)局獲益[9-10]，甚至可能使合并CVD或CVD高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者增加不良心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。某些降糖藥物還可能增加心肌梗死、心力衰竭和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，新型抗高血糖藥物如二肽基肽酶-4抑制劑（inhibitor of the serine protease dipeptidyl peptidase 4，DPP-4i）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2I）、胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like-1 receptor agonist，GLP-1 RA）均進(jìn)行了心血管結(jié)局研究（cardiovascular outcome trials，CVOT）和（或）腎臟結(jié)局研究（renal outcome trials，ROT）以驗(yàn)證其心血管及腎臟安全性和臨床獲益，結(jié)果顯示，DPP-4i安全但無(wú)心血管或腎臟保護(hù)作用[13-16]；然而與人GLP-1高度同源的GLP-1 RA及SGLT2I二類藥物具有明顯優(yōu)越性：?jiǎn)斡脽o(wú)低血糖反應(yīng)且耐受性和安全性良好的同時(shí)，還能顯著改善糖尿病患者的心血管、腎臟臨床預(yù)后。基于循證醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)，我國(guó)內(nèi)分泌專家對(duì)GLP-1RA和SGLT2I進(jìn)行了總結(jié)，分別發(fā)布了臨床應(yīng)用的專家建議[17-18]。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)、內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)和心血管病學(xué)會(huì)均發(fā)布的關(guān)于T2DM管理的指南和共識(shí)[19-22]雖然推薦首選二甲雙胍，但對(duì)T2DM合并ASCVD或心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的患者均明確建議加用GLP-1 RA或SGLT2I。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of Diabetes，EASD）聯(lián)合發(fā)布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》[23]則提出T2DM合并ASCVD或心血管高危、極高危的患者應(yīng)首先應(yīng)用GLP-1 RA或SGLT2I治療，如果已經(jīng)使用二甲雙胍，應(yīng)加用GLP-1 RA或SGLT2I類藥物。
鑒于中國(guó)糖尿病患病率及心血管病發(fā)病率和死亡率仍呈顯著攀升的態(tài)勢(shì)，為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對(duì)糖尿病的處理能力，改善糖尿病患者的心血管和腎臟結(jié)局，中國(guó)心血管病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腎臟病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)專家，經(jīng)過(guò)多次會(huì)議反復(fù)研討，并經(jīng)廣泛征求意見(jiàn)，提出了本建議。本建議旨在簡(jiǎn)要梳理GLP1 RA和SGLT2I的心血管保護(hù)的臨床證據(jù)及其可能機(jī)制，明確這兩類藥物在臨床實(shí)踐中的合理定位和使用注意事項(xiàng)，強(qiáng)化全體臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐中對(duì)T2DM患者的心血管和腎臟保護(hù)理念，及早啟動(dòng)并長(zhǎng)期維持能夠改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物，遏止或逆轉(zhuǎn)我國(guó)心腦血管和腎臟疾病發(fā)病和死亡的上升勢(shì)頭。
2 GLP-1 RA和SGLT2I的藥理學(xué)特征（附表1）
人體進(jìn)食后，刺激遠(yuǎn)端回結(jié)腸釋放GLP-1。GLP-1與胰島β細(xì)胞特異性受體結(jié)合后，促進(jìn)胰島素的分泌，從而降低血糖水平。體內(nèi)天然GLP-1的半衰期僅數(shù)分鐘。GLP-1 RA根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為兩大類：第一類是基于美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4 結(jié)構(gòu)人工合成，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低，如艾塞那肽（Exsenatide）和利司那肽（Lixisenatide）；第二類是對(duì)人GLP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，保留其生物學(xué)效應(yīng)，但不易被快速降解、延長(zhǎng)半衰期，與人GLP-1 氨基酸序列同源性較高，如利拉魯肽（Liraglutide）[18]。GLP-1 RA能以葡萄糖濃度依賴性方式，參與機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。因此，GLP-1 RA單用不會(huì)導(dǎo)致低血糖。近年發(fā)表的CVOT結(jié)果顯示，與人GLP-1高度同源性的GLP-1 RA具有確鑿的心血管保護(hù)作用。
SGLT2是分布在腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)90%的尿糖重吸收。SGLT2I能夠抑制SGLT2減少原尿中葡萄糖的重吸收（降低腎糖閾），增加尿糖排出，從而在一定程度上降低血糖。SGLT2I的降糖作用呈現(xiàn)血糖水平依賴性。血糖水平較高時(shí)大量葡萄糖被過(guò)濾到尿液，此時(shí)抑制SGLT2的作用更為顯著；相反，血糖水平正常時(shí)抑制SGLT2所致的降低血糖作用輕微。因此，除非同時(shí)合用胰島素或胰島素促泌劑（如磺脲類和格列脲類藥），臨床應(yīng)用中SGLT2I極少導(dǎo)致低血糖。
GLP-1 RA和SGLT2I均具有利尿、排鈉、減輕體質(zhì)量、降低血壓和減輕血管炎癥的作用。此外，GLP-1 RA能抑制食物攝入量和胃排空，SGLT2I亦能增加尿糖和尿酸排泄，降低血容量，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心臟能量底物（酮體、游離脂肪酸）[21]。
某些GLP-1 RA和 SGLT2I能降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，這種有益作用主要體現(xiàn)在T2DM合并ASCVD患者身上，且不一定與糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）降低有關(guān)，但對(duì)此二類藥物中的各種藥物而言，這種抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用并非類作用，而更多表現(xiàn)為不同藥物各自的效應(yīng)。然而，SGLT2I對(duì)心臟泵功能的影響則呈現(xiàn)明顯的類作用[24]，能顯著降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論患者有無(wú)糖尿病/心力衰竭/ASCVD，SGLT2I這種對(duì)心臟泵功能的保護(hù)與HbA1c基線水平或降低幅度無(wú)關(guān)。
3 GLP-1 RA和SGLT2I改善心血管和腎臟結(jié)局的的臨床證據(jù)
3.1 GLP-1 RA 利拉魯肽治療糖尿病的療效和作用：心血管結(jié)局評(píng)價(jià)（liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of cardiovascular outcome results，LEADER）研究[25-26]、 2型糖尿病患者司美魯肽（Semaglutide）與心血管預(yù)后研究（semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes，SUSTAIN-6）[27]、度拉糖肽對(duì)2型糖尿病患者主要心血管事件影響：每周腸促胰島素治療糖尿病心血管事件研究（dulaglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: researching cardiovascular events with a weekly incretin in diabetes，REWIND）[28-29]、口服司美魯肽與2型糖尿病患者心血管預(yù)后研究（oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes，PIONEER 6）[30]是GLP-1 RA具有代表性的CVOT研究（表1），主要終點(diǎn)均為首次出現(xiàn)心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中事件（3P-MACE）的時(shí)間。LEADER 和REWIND研究還對(duì)腎臟結(jié)局進(jìn)行了分析[26,29]。利拉魯肽、司美魯肽、度拉糖肽均與人GLP-1具有高度同源性，研究證明它們均有改善心血管預(yù)后的作用；而與人同源性低的利司那肽、艾塞那肽沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的心血管保護(hù)作用[31-32]。
對(duì)T2DM合并ASCVD患者，LEADER 研究顯示，利拉魯肽治療能顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)（-13%），降低心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)（-22%），同時(shí)降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-15%）。SUSTAIN-6研究顯示每周1次皮下注射司美魯肽，能顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)（-26%），其中包括非致死性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低（-39%）。PIONEER 6研究表明口服司美魯肽亦能降低心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)（-51%）。新近發(fā)表的REWIND研究顯示，在近70%的患者為T2DM合并ASCVD高危因素的受試患者中，度拉糖肽治療能顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)（-12%），其中非致死性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（-24%）。
在腎臟保護(hù)方面，LEADER研究顯示利拉魯肽可降低22%腎臟復(fù)合終點(diǎn)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，包括持續(xù)大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）或因ESRD死亡[26]；SUSTAIN-6研究亦提示司美魯肽可減少新發(fā)腎病或腎病惡化的風(fēng)險(xiǎn)[27]，REWIND研究專門對(duì)腎臟結(jié)局進(jìn)行了分析[29]，在T2DM合并ASCVD或高危因素患者中，與安慰劑相比，度拉糖肽治療能使復(fù)合腎臟終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低15%，其中新發(fā)大量白蛋白尿、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）持續(xù)下降≥30%的發(fā)生率均顯著下降。
因此，與人GLP-1高度同源的GLP-1 RA治療T2DM合并ASCVD確診或高?；颊撸茱@著降低心血管和腎臟臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，減少腦卒中和心肌梗死的發(fā)生，改善生存質(zhì)量。利拉魯肽還能顯著降低全因死亡，延長(zhǎng)T2DM患者的壽命。及早使用度拉糖肽，或者利拉魯肽、司美魯肽對(duì)T2DM合并ASCVD或危險(xiǎn)因素的患者，能夠延緩心血管疾病和腎臟疾病的進(jìn)展，保護(hù)心腦血管及腎臟。
3.2 SGLT2I 恩格列凈治療2型糖尿病患者心血管預(yù)后試驗(yàn)（empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patient，EMPA-REG Outcomes）[33-34]、卡格列凈心血管評(píng)價(jià)研究（canagliflozin cardiovascular assessment study，CANVAS Program）[35]和達(dá)格列凈對(duì)心血管事件的影響（dapagliflozin effect on cardiovascular events，DECLARE-TIMI 58）研究[36]是SGLT2I具有代表性的CVOT研究，預(yù)設(shè)主要終點(diǎn)均為3P-MACE；卡格列凈與糖尿病腎病患者腎臟終點(diǎn)的臨床評(píng)價(jià)（canagliflozin and renal endpoints in diabetes with established nephropathy clinical evaluation，CREDENCE）[37]是ROT研究，主要終點(diǎn)為ESRD、血清肌酐翻倍、腎臟或心血管原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)；達(dá)格列凈與心力衰竭不良結(jié)局的預(yù)防（dapagliflozin and prevention of adverse-outcomes in heart failure，DAPA-HF）研究[38]是針對(duì)T2DM或非糖尿病的心力衰竭患者預(yù)后影響的研究，主要終點(diǎn)為心力衰竭惡化或心血管病死亡復(fù)合終點(diǎn)（表2）。
對(duì)確診ASCVD的T2DM患者，EMPA-REG Outcomes研究表明，在完善的降糖藥物和抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗栓治療基礎(chǔ)上，恩格列凈進(jìn)一步顯著降低3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)（-14%）和因心力衰竭惡化住院風(fēng)險(xiǎn)（-35%），同時(shí)顯著降低心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-38%）及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-32%）。
CANVAS Program研究和DECLARE-TIMI 58研究，納入確診ASCVD或具有ASCVD高危因素的T2DM患者，前者顯示卡格列凈降低3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)（-14%）以及心血管死亡和心力衰竭的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（-22%）；后者可能由于納入更多未確診ASCVD患者，顯示達(dá)格列凈與安慰劑比，3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但達(dá)格列凈顯著降低心血管原因死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)（-17%）。
新近公布的DAPA-HF研究[38]顯示，無(wú)論既往有無(wú)T2DM病史，在完善的抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈能顯著降低心力衰竭惡化復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（-26%），心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-18%），以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-17%）。這一結(jié)果直接確認(rèn)了達(dá)格列凈對(duì)于心力衰竭患者的治療獲益，且這種治療獲益與心力衰竭患者是否合并T2DM以及基線HbA1c水平無(wú)關(guān)。
腎臟保護(hù)方面，EMPA-REG Outcome[33-34]、CANVAS Program[35]、DECLARE-TIMI 58[36]均顯示，即使在充分的腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑基礎(chǔ)上，SGLT2I均對(duì)T2DM患者具有極其顯著的腎臟保護(hù)作用。CREDENCE研究[37]進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)T2DM合并具有蛋白尿的CKD[eGFR 30~90 mL/(min·1.73 m2)]患者，卡格列凈能夠顯著降低ESRD、血肌酐翻倍、腎臟/心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（-30 %），同時(shí)顯著降低3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)（-20%）和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)（-39%）。CREDENCE研究為SGLT2I治療T2DM合并CKD患者，為同時(shí)改善腎臟及心血管預(yù)后提供了直接證據(jù)。
因此，無(wú)論對(duì)于合并ASCVD或心血管高風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM患者，SGLT2I具有非常明確的改善心血管結(jié)局的作用，其中對(duì)于心力衰竭的改善尤為突出，同時(shí)一致地顯示出對(duì)腎臟的保護(hù)作用。
4 GLP-1 RA和SGLT2I的臨床應(yīng)用建議
對(duì)于T2DM患者的藥物治療，應(yīng)該采取綜合性的策略，包括降糖、降壓、調(diào)脂(主要是降低低密度脂蛋白膽固醇)及應(yīng)用阿司匹林治療，以預(yù)防心血管疾病和糖尿病微血管病變的發(fā)生。其中，血糖調(diào)控目標(biāo)的首要原則是個(gè)體化，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥或合并癥、病情嚴(yán)重程度等進(jìn)行綜合考慮。對(duì)T2DM患者已經(jīng)接受降糖藥物治療而血糖控制不佳或血糖水平過(guò)高的初診T2DM患者，須在內(nèi)分泌?？漆t(yī)師指導(dǎo)下制定安全有效的血糖控制藥物治療方案。
根據(jù)已有的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照心血管及腎臟終點(diǎn)研究結(jié)果，與其他各類降糖藥物相比，GLP-1 RA和SGLT2I不僅能安全有效調(diào)控血糖，無(wú)低血糖反應(yīng)（除非與胰島素或胰島素促泌劑合用），耐受性好，而且在改善T2DM患者的心血管及腎臟結(jié)局方面具有出色優(yōu)勢(shì)。因此，GLP-1RA和SGLT2I均可作為T2DM患者的首選藥物之一。
4.1 適用人群（向上滑動(dòng)閱覽）
向上滑動(dòng)閱覽(一共有6點(diǎn))
1）合并ASCVD的T2DM：降糖藥物首選GLP-1 RA（利拉魯肽、度拉糖肽、司美魯肽）或SGLT2I（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）。
2）伴有ASCVD高危因素的T2DM：降糖藥物首選GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉魯肽、司美魯肽）或SGLT2I（達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈）。
3)心力衰竭[左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%]合并T2DM：降糖藥物首選SGLT2I（達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈）。
4)心力衰竭（LVEF<40%）不合并T2DM：推薦SGLT2I（達(dá)格列凈）為心力衰竭基礎(chǔ)治療藥物之一。
5)CKD合并T2DM：降糖藥物首選GLP-1 RA[度拉糖肽、司美魯肽、利拉魯肽，適用于eGFR≥15 mL/（min·1.73 m2）者]；或SGLT2I[卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈，適用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）者；密切隨訪下可用于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）者]。
6)肥胖或超重合并T2DM：降糖藥物優(yōu)先考慮GLP-1 RA（利拉魯肽、司美魯肽、度拉糖肽），或SGLT2I（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）治療。
4.2 使用方法（表3） GLP-1 RA主要為皮下注射針劑，口服司美魯肽美國(guó)FDA剛剛批準(zhǔn)上市。SGLT2I均為口服藥物，均為固定劑量治療。
4.3 臨床安全性
4.3.1 禁忌證 ①GLP1 RA禁用于：甲狀腺髓樣癌（medullary thyroidcarcinoma，MTC）病史或家族史患者；2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）患者。②SGLT2I禁用于：嚴(yán)重腎損害[eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）]或透析患者。
4.3.2 GLP-1 RA常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理原則 ①胃腸道反應(yīng)，較常見(jiàn)。呈劑量依賴性，可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而減輕。臨床使用可從小劑量起始，逐漸加量。②GLP-1 RA有延緩胃排空的作用，可能加重嚴(yán)重胃腸道疾病，如炎癥性腸病或胃輕癱患者的胃腸道不適，因而在此類患者中應(yīng)慎用。③臨床應(yīng)用中有報(bào)道急性胰腺炎的發(fā)生。故出于安全性考慮，如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)立即停用該類藥物。
4.3.3 SGLT2I 常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理原則 ①泌尿生殖道感染：多為輕到中度細(xì)菌或真菌感染，常規(guī)抗感染治療有效。建議患者注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢，可減少感染的發(fā)生。②糖尿病酮癥酸中毒：少見(jiàn)。如出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難時(shí)，需立即檢測(cè)血酮體和動(dòng)脈血酸堿度以明確診斷。確診后應(yīng)立即停用SGLT2I，并遵循糖尿病酮癥酸中毒治療程序進(jìn)行治療。
4.3.4 腎功能（附表2） 輕度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整GLP-1 RA和SGLT2I的藥物劑量。
eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）患者慎用SGLT2I，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）患者禁用SGLT2I，eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）患者禁用GLP-1 RA。司美魯肽不受腎功能影響，且無(wú)需調(diào)整劑量。
4.3.5 肝功能（附表2） 輕中度肝功能異常：GLP-1 RA或SGLT2I均可使用，無(wú)需調(diào)整劑量。
4.3.6 妊娠期、哺乳期、未成年人 由于缺乏安全性數(shù)據(jù)，GLP-1 RA和SGLT2I均不適用。
5 總 結(jié)
T2DM常常合并ASCVD、CKD，因此建議對(duì)于已診斷為其中之一的患者，應(yīng)對(duì)是否存在另外兩種疾病狀態(tài)進(jìn)行篩查和評(píng)估，全面考慮藥物選擇和達(dá)標(biāo)控制，并按照相應(yīng)的疾病指南進(jìn)行規(guī)范治療。在糖代謝調(diào)整藥物的選擇上，應(yīng)該優(yōu)先選擇對(duì)心血管和腎臟具有明確臨床獲益證據(jù)的藥物。
基于循證醫(yī)學(xué)的原則，本專家建議推薦對(duì)于T2DM合并ASCVD或高危因素、CKD的患者，應(yīng)該首先考慮選用已被證實(shí)可以改善心血管和腎臟結(jié)局的GLP-1 RA或SGLT2I，并及早啟動(dòng)治療，以降低ASCVD和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，延緩腎臟病變的進(jìn)程，改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者壽命。對(duì)已經(jīng)在接受二甲雙胍治療的T2DM患者，亦須加用有獲益證據(jù)的GLP-1 RA或SGLT2I。對(duì)心力衰竭患者，無(wú)論是否合并T2DM，建議新增SGLT2I作為基礎(chǔ)治療藥物之一。GLP-1 RA和SGLT2I安全性和耐受性好，但在使用過(guò)程中仍應(yīng)注意掌握好注意事項(xiàng)和用藥原則。
附表：
參考文獻(xiàn)（略）
收稿日期：2020-01-12 責(zé)任編輯：張劉鋒
1）中華高血壓雜志2020年第3期全文發(fā)表。
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