一文解密腸道菌群和糖尿病的愛恨情仇！
如今，對(duì)2型糖尿?。═2DM）病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)，已經(jīng)從過(guò)去的“三重奏”上升至“八重奏”，甚至現(xiàn)在的“十一重奏”[1,2]。其中腸道菌群在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演了重要角色，成為防治糖尿病的新靶點(diǎn)。
那么，糖尿病患者腸道菌群具有哪些特點(diǎn)？降糖藥物能給腸道菌群帶來(lái)怎樣的獲益？在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第二十三次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議上，北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科張秀英教授發(fā)表了題為“降糖藥物影響腸道菌群的研究及進(jìn)展”的壁報(bào)，《醫(yī)學(xué)界》就此與張秀英接受進(jìn)行了深入對(duì)話。
腸道菌群通過(guò)與人體相互作用, 參與人體的營(yíng)養(yǎng)、物質(zhì)代謝、免疫功能調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等生理過(guò)程。腸道菌群的紊亂，將影響能量物質(zhì)的代謝，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)糖尿病等代謝性疾病，這是很早就被我們認(rèn)識(shí)到的。
隨著微生物檢測(cè)和微生物分析技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于腸道菌群與糖尿病的關(guān)系研究愈加深入。2012年，Qin等首次利用宏基因組測(cè)序方法分析了345例中國(guó)人的糞便，該研究對(duì)腸道微生物DNA進(jìn)行兩階段宏基因組關(guān)聯(lián)研究。研究顯示T2DM患者以中度腸道微生物菌群失調(diào)為特征，一些常見的產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度下降，而各種條件致病菌增加，并且腸道微生物的還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)[3]。
腸道菌群的結(jié)構(gòu)受年齡、飲食習(xí)慣、環(huán)境及藥物等諸多因素的影響[4]。究竟是糖尿病引起的腸道菌群失衡，還是腸道菌群失衡引起的糖尿病，這是“雞生蛋與蛋生雞”的問題，有待進(jìn)一步研究。
近年研究表明，多個(gè)降糖藥物，如二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、腸促胰類藥物，選擇性影響腸道菌群結(jié)構(gòu)與豐度及其代謝產(chǎn)物，使糖尿病患者獲益。
二甲雙胍可通過(guò)影響腸道微生物組的途徑發(fā)揮降低血糖作用，如增加Akkermansia muciniphila及產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）細(xì)菌的數(shù)量，抑制潛在病原菌屬包括Alistipes、Oscillibacter和Bacteroides，并改善微生物組的代謝功能[5,6,7]。
α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖通過(guò)改變食物在腸道中保留的組分和時(shí)間長(zhǎng)度而影響腸道細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，因此阿卡波糖也影響腸道微生物群組成。針對(duì)糖尿病前期受試者進(jìn)行的雙盲交叉安慰劑對(duì)照研究顯示，服用阿卡波糖后，共有包括乳桿菌屬和小桿菌屬在內(nèi)的5個(gè)屬的豐度顯著提高，而Butyricicoccus，Phascolarctobacterium和瘤胃菌屬則被顯著抑制，這表明阿卡波糖對(duì)T2DM的治療和預(yù)防效果可能與其對(duì)腸道菌群的選擇性調(diào)控有關(guān)[8]。寧光教授團(tuán)隊(duì)的研究顯示，阿卡波糖不僅能增加腸道菌群內(nèi)乳酸菌和雙歧桿菌的相對(duì)豐度，抑制了擬桿菌屬，還能改變參與膽汁酸代謝的微生物基因的相對(duì)豐度[9]。
針對(duì)降糖藥物與腸道微生物相互作用的研究多局限于臨床試驗(yàn)，樣本量小，入排條件復(fù)雜，研究結(jié)果不一致，缺乏人群的普適性。另外，這些研究觀察的都是單一藥物短期治療的腸道菌群變化。那么，糖尿病降糖治療中常用的聯(lián)合方案，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療后的菌群有何變化？
為了揭開謎底，北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科等單位開展了一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，研究對(duì)253例新診斷T2DM患者和130例長(zhǎng)期服用二甲雙胍和/或阿卡波糖降糖治療的T2D患者（二甲雙胍單藥組65例，阿卡波糖單藥組40例，聯(lián)合用藥組25例）的腸道菌群進(jìn)行分析和比較。
與未接受降糖藥物治療的新診斷T2DM患者相比，長(zhǎng)期服用二甲雙胍和/或阿卡波糖的糖尿病患者，不論是單藥還是聯(lián)合用藥，腸道菌群在基因水平上的Shannon指數(shù)均無(wú)顯著性差異。僅阿卡波糖單藥組的腸道菌群在物種水平和功能水平KEGG orthology(KO)上的Shannon指數(shù)顯著高于未用藥組。與二甲雙胍或阿卡波糖單藥治療相比，雙藥聯(lián)合長(zhǎng)期治療的腸道微生物物種富集或減少的變化更趨近于阿卡波糖組，藥物聯(lián)用所引起的腸道菌群變化并不呈單藥的加和表現(xiàn)。這提示阿卡波糖對(duì)腸道菌群的作用可能更強(qiáng)，而藥物對(duì)腸道菌群的作用，尤其是多藥聯(lián)合的長(zhǎng)期影響并不是“1+1＝2”，尚需深入研究。
目前，預(yù)腸道菌群已經(jīng)成為防治糖尿病的新靶點(diǎn)。
改善生活方式是防治糖尿病的基礎(chǔ)措施。體育鍛煉減重或者改變膳食習(xí)慣，可以影響腸道菌群構(gòu)成達(dá)到改善糖尿病病情的目的[10]。益生菌可通過(guò)改善宿主微生態(tài)影響宿主能量和物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)宿主腸道菌群平衡，其制品廣泛存在于酸奶、乳酸菌飲料等發(fā)酵食品中，也被制成膠囊、藥片等形式的微生物制劑。此外，代謝性手術(shù)既可改變腸道菌群的組成，也可通過(guò)改變代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)腸道菌群的功能[11]。通過(guò)腸道菌群移植來(lái)改善機(jī)體代謝狀況，也有望成為一種有效的治療手段。
如前所述，二甲雙胍、阿卡波糖等降糖藥物也是干預(yù)腸道菌群的可選藥物，其中阿卡波糖對(duì)腸道內(nèi)擬桿菌屬豐富的糖尿病患者效果更好[9]。根據(jù)腸道微生物中的優(yōu)勢(shì)菌屬不同，將腸道菌群劃分為不同的“腸型”，根據(jù)不同的腸型，選擇不同的降糖藥物，實(shí)現(xiàn)更有效的精準(zhǔn)治療，是未來(lái)研究的方向之一。
腸道菌群在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演了重要角色，成為防治糖尿病的新靶點(diǎn)。多個(gè)降糖藥物，如二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、腸促胰類藥物，選擇性影響腸道菌群結(jié)構(gòu)與豐度及其代謝產(chǎn)物，使糖尿病患者獲益，另外，益生菌、代謝性手術(shù)和菌群移植也能調(diào)整腸道菌群的平衡。研究表明，與二甲雙胍或阿卡波糖單藥治療相比，雙藥聯(lián)合長(zhǎng)期治療的腸道微生物物種富集或減少的變化更趨近于阿卡波糖組，這提示阿卡波糖對(duì)腸道菌群的作用可能更強(qiáng)，藥物聯(lián)用所引起的腸道菌群變化并不呈單藥的加和表現(xiàn)。
張秀英 教授
張秀英，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。1994年本科畢業(yè)于山東醫(yī)科大學(xué)；2000年獲山東醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科內(nèi)分泌碩士學(xué)位；2006年至2009年就讀北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部并獲內(nèi)科內(nèi)分泌博士學(xué)位；2012年至2013年獲美國(guó)NIH Fogarty全球健康獎(jiǎng)學(xué)金并完成博士后科研工作；現(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，從事內(nèi)分泌專業(yè)的臨床、科研及教學(xué)工作。主要研究方向：2型糖尿病及其它代謝性疾病的代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和腸道菌群研究。
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