在一些欠發(fā)達地區(qū)，誰接種了疫苗以及誰需要補種疫苗，這些數(shù)據(jù)極有可能缺失。此外，疫苗接種卡很容易丟失，同時在電子記錄不存在的地區(qū)，這些信息查詢極為不便。如果沒有集中的數(shù)據(jù)怎么辦？科學家設想，如果能拋開疫苗記錄本，將疫苗接種信息轉換為容易識別的信息，并由人隨身攜帶，就能大大提高追蹤疫苗接種的效率。
麻省理工學院研究人員開發(fā)了一種可記錄疫苗接種的微針，該微針將近紅外熒光量子點與疫苗一起注射，可在皮膚下存儲疫苗接種信息。這種量子點是一種半導體納米晶體，可在皮下保留至少 5 年，肉眼不可見，因其可發(fā)出近紅外光，可以通過特制的智能手機來讀取其中信息。
圖 | 本研究為《科學 · 轉化醫(yī)學》封面。微針貼片（藍色）將封裝的量子點微球（綠色）遞送到皮膚中。
12 月 18 日，這項研究發(fā)表在《科學 · 轉化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）上。第一作者有 2 位，分別是原麻省理工學院博士后、現(xiàn)萊斯大學生物工程專業(yè)的助理教授 Kevin McHugh 和來自中國科學院化學研究所膠體界面與熱力學重點實驗室的荊莉紅副研究員。通訊作者是來自麻省理工學院科赫癌癥研究所的研究科學家 Ana Jaklenec 博士和 Robert Langer 教授。
Langer 同時是麻省理工學院化學工程與生物工程學院教授，是生物工程學領域的著名學者，尤其以對靶向藥物輸送系統(tǒng)和組織工程學的研究而知名。
肉眼不可見
圖 | 疫苗信息存儲在微針中，肉眼不可見的染料圖案可由智能手機讀取。左圖，熒光微粒已分布在整個可溶性微針中。中圖，刺入皮膚 2 至 5 分鐘后，微針基質溶解只留下熒光微粒。右圖，改裝的智能手機可成像留在皮膚內的熒光圖案。（來源：麻省理工學院）
研究人員希望新型的疫苗接種追蹤系統(tǒng)能與疫苗注射兼容，且能保證信息長期儲存。因為要注射，裝置需要具備生物兼容性，且可迅速遞送，并以智能手機來檢測。
最終科學家發(fā)明了這款微針裝置，其中包括量子點熒光探針。量子點原來的核心元素鎘和鉛被生物安全性更高的元素替代：這是一種新型的銅基量子點（quantum dot），兼以鋁和硫化鋅作為鈍化外殼。
在半導體材料中，2 納米到 10 納米之間的微小晶體通常被稱作量子點。它具有獨特的物理特性和化學特性，可吸收某個波長的光并將其有效地轉換為另一波長的光。為何選擇量子點呢？因其可發(fā)肉眼不可見的光，發(fā)光效率高、穩(wěn)定且可調節(jié)。
研究人員采用了 850 納米至 1100 納米的熒光波長，這樣可減輕其對皮膚的不利影響，并增強硅基檢測器的靈敏度。
這些點直徑只有約 4 納米，可發(fā)射近紅外光，被包裹在直徑 20 微米的生物相容性材料制成的微粒中。如此一來，量子點即可通過微針貼片在遞送后留在皮下。
目前研究人員所用的微針系由可溶性糖和水溶性高分子聚合物聚乙烯醇（PVA）的混合物，以及量子點微粒與疫苗所制成。當刺入皮膚，長 1.5 毫米的微針就會溶解，并于 2 分鐘內釋放出量子點微粒和疫苗。
研究人員可以在微針內選擇性添加微粒，如此即可使其在皮下顯示不同的圖案。將這些圖案與相應疫苗對應即可讀取信息。當然，圖案讀取需要機器學習來實現(xiàn)。
測試表明，量子點圖案在模擬日曬 5 年后還可以用智能手機檢測到。
研究人員用大鼠進行了疫苗接種試驗，驗證了微針疫苗的有效性。這也表明，將疫苗和量子點囊括在微針中一同注射，既不會影響疫苗有效性，也不會干擾檢測量子點熒光信號。
有效免疫
圖 | 研究人員將攜有醫(yī)學信息的量子點注射到豬皮膚中。（來源：麻省理工學院）
醫(yī)學信息存儲也有其他嘗試。據(jù)《科學美國人》報道，哈佛醫(yī)學院四年級學生 Ruchit Nagar 試圖在印度開發(fā)另外一種醫(yī)療信息存儲的形式。他們設計了一款利用射頻識別（RFID）技術的項鏈，其中存儲了母親懷孕史、孩子成長歷程以及疫苗接種史。
不過研究人員認為，與此前科學家開發(fā)的基于智能手機的數(shù)據(jù)庫應用程序、指紋識別和近場通信追蹤疫苗記錄技術相比，微針是一種穩(wěn)定、廉價且便捷的技術。
研究人員認為，與傳統(tǒng)的紙質或電子接種記錄相比，微針系統(tǒng)摒棄了對接種數(shù)據(jù)庫的依賴，也不需要專業(yè)的醫(yī)務人員進行操作，可以快速確定疫苗接種信息，避免疫苗接種記錄錯誤，可確定某一特定人群的疫苗覆蓋率，尤其適用于資源匱乏的地區(qū)。
研究人員在論文中表示，這項研究驗證了在皮膚中記錄無形數(shù)據(jù)的概念。其創(chuàng)新之處在于，使用了定制的微針陣列，將無鎘、鉛的光穩(wěn)定的量子點封裝到皮膚中，并可用智能手機來提取皮膚中的數(shù)據(jù)。
如今研究人員準備在非洲國家進行調查，以了解如何推廣這個疫苗接種信息策略。
當然，微針還可將疫苗接種日期以及疫苗批號等信息納入進來。
盡管微針由生物兼容性材料制成，在用于人體之前，這款微針還需要進行臨床前安全性和毒理學試驗以及人體驗證。
目前世界上并沒有標準化的疫苗信息記錄標準，跨國疫苗接種信息追蹤是一個大難題。佐治亞理工學院化學與生物分子工程學系主任 Mark Prausnitz 評價說，這是一種新穎的手段，患者僅受到微弱的針刺，同時得到了一種優(yōu)雅的信息存儲。
此外，這種微針可能不需要冷鏈來存儲，具有較長的保質期，這就更加方便發(fā)展中國家和地區(qū)應用。這項工作是由蓋茨基金會資助的。
Langer 說，這是一種適合發(fā)展中國家的信息存儲、生物傳感以及疫苗信息讀取的可選途徑。說到生物傳感，研究人員希望將來能追蹤糖尿病患者的胰島素水平。
專訪荊莉紅：為何選擇量子點熒光方案
荊莉紅，中國科學院化學研究所膠體界面與熱力學重點實驗室副研究員，主要研究方向是半導體熒光納米晶體的制備、性質研究及生物醫(yī)學應用。她于 2017 年 1 月到 2018 年 2 月在美國麻省理工學院科赫癌癥研究所做訪問學者，合作導師是 Robert Langer。在本研究中，荊莉紅參與了實驗設計，設計并合成了量子點，參與了光學表征和分析、量子點封裝，并參與了體外試驗。
DeepTech：你是如何參與到這項工作中的？為何選擇了這個題目？
荊莉紅：這個項目支持來自蓋茨基金會 (BMGF)。Robert Langer 實驗室每個季度都會與蓋茨基金會交流，有次蓋茨基金會明確提出一個在資源匱乏的欠發(fā)達地區(qū)普遍存在的很嚴重的問題，就是不知道這些地方的兒童是否需要接種疫苗，因為他們沒有疫苗記錄，所以無法獲取疫苗接種信息，因此這些兒童可能面臨錯失接種救命疫苗的機會，事實上，目前全球還有約 2000 萬兒童還沒有接種救命的疫苗。為了解決這個緊迫的問題，于是我們就討論應該怎么做記錄。這里有 3 個核心問題。
其一是信息標記需要肉眼不可見，有足夠的穩(wěn)定性。你肯定不能像刺青一樣做標記，因為那豈不誰都能看見了，我們就想到了用熒光檢測的方法，相對于其他影像檢測，熒光檢測靈敏度高，便攜快速，成本低。因為我從博士開始，一直做熒光量子點與納米生物檢測。那就想到能不能用熒光量子點來做這個事情。要讓皮膚里面的信息看不見，就要超越肉眼可見，我們就想到用近紅外光。
其二是材料的生物相容性及皮膚遞送問題。因為要植入到真皮里邊，就把量子點封裝在 FDA 批準的生物相容性材料中，然后用可降解微針貼片進行遞送。
其三是便攜檢測。對于檢測問題，拿大型的儀器去偏遠地區(qū)現(xiàn)場檢測不現(xiàn)實，也不便捷，成本太高，我們就想到用這種成本低的改造手機。
DeepTech：請你解釋一下何為量子點，以及為何選擇量子點？
荊莉紅：它就是一個納米級的半導體晶體，也就是納米晶體。當這個納米級晶體的尺寸接近或小于激子波爾半徑的時候，它就會有量子尺寸效應，展現(xiàn)出來尺寸依賴的發(fā)光。當然，需要給它能量來激發(fā)電子到激發(fā)態(tài)，比如說用光激發(fā)，然后電子從激發(fā)態(tài)回到基態(tài)的輻射躍遷過程中釋放光子，才會發(fā)光，否則是不會發(fā)光的。
因為我們所用的量子點探針是近紅外的發(fā)射，肉眼看不見，所以我們需要用近紅外手機，它是改造過的，可以檢測近紅外的熒光。
DeepTech：手機改裝容易嗎？
荊莉紅：需要把感光元件改為定制的近紅外感光元件，這樣做成本也很低。
DeepTech：這個裝置如何保證隱私？是不是說任何人用這種智能手機都能讀取免疫信息？
荊莉紅：光學器件是定制的，因此它不像使用任何智能手機成像圖案那樣簡單。此外，在資源匱乏地區(qū)將該技術與當前標準進行比較也很重要。紙質疫苗接種卡是使用最廣泛的記錄保存形式，但是只要有訪問權限的人都可以輕松閱讀，也提供其他可用于惡意目的的識別信息。我們提出的隱形記錄模式實際上確保了更大的私密性，因為它們僅提供有關疫苗接種歷史的信息，因此患者可以選擇匿名，此數(shù)據(jù)庫提供了更大的隱私性。
DeepTech：世衛(wèi)組織對此研究有什么評論或者是建議嗎？
荊莉紅：研究剛剛公布，目前世衛(wèi)組織還沒有直接對此研究的評論。但是我們知道世衛(wèi)組織現(xiàn)在最關心的問題之一就是疫苗接種率，因為近些年疫苗接種率提升有限，而今年疫情爆發(fā)，世衛(wèi)組織關心如何準確獲得疫苗接種數(shù)據(jù)進而指定疫苗接種戰(zhàn)略，尤其是那些流離失所人群，沒有嚴謹?shù)囊呙缬涗浥c中央數(shù)據(jù)庫。他們要想掌控這些數(shù)據(jù)特別困難，于是就一直考慮如何用一些先進的技術來記錄疫苗接種信息。
DeepTech：防疫工作者以及疾控人員有沒有什么建議？
荊莉紅：現(xiàn)在正在和資源匱乏的國家或地區(qū)的一線醫(yī)護工作者進行調研工作，當然也需要各種志愿者努力。
DeepTech：中國會有這項工作的應用嗎？
荊莉紅：現(xiàn)在在中國還沒有計劃，目前只是針對的是缺乏好的醫(yī)療記錄條件的欠發(fā)達國家。
DeepTech：除了疫苗信息儲存，這項研究其他的應用是什么樣的？
荊莉紅：雖然醫(yī)療病歷顯然是該技術的出色應用，但它可以用于對個人想要以其他不可見的方式存儲在自己身上的任何類型的信息進行編碼。生物傳感中也可能有較長期的應用。
當然還可以用于動物，比如豬，因其皮膚不同，還需要改進一下微針形狀和疫苗劑量。
DeepTech：這項工作下一步是怎樣的？
荊莉紅：除了進一步安全性驗證，要解決產品可靠與批量穩(wěn)定生產的問題，還需要進一步優(yōu)化感光元件以提高檢測靈敏度。
-End-
參考：
https://stm.sciencemag.org/content/11/523/eaay7162
http://news.mit.edu/2019/storing-vaccine-history-skin-1218
https://www.scientificamerican.com/article/invisible-ink-could-reveal-whether-kids-have-been-vaccinated/
https://spectrum.ieee.org/the-human-os/biomedical/imaging/quantum-dots-encode-vaccine-history-in-skin
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