1991年，治療心絞痛的藥物UK-92480的臨床試驗宣告失敗，但因為出人意料的“副作用”，UK-92480搖身一變，成為了第一款治療勃起功能障礙（ED）的口服藥——西地那非（商品名：萬艾可），也就是大名鼎鼎的“藍色小藥丸”，偉哥。它也是目前使用最多的治療ED的藥物。
除了ED之外，估計大家都不知道，西地那非還可以用來治療肺動脈高壓，而最近，奇點糕又發(fā)現(xiàn)了它的一個新用途——降低結(jié)直腸良性腫瘤向結(jié)直腸癌發(fā)展的風(fēng)險！（但凡奇點糕膽子大點，一句“偉哥防癌”就喊出來了）
在上周的Gastroenterology雜志上[1]，瑞典隆德大學(xué)的Jianguang Ji教授的團隊發(fā)表研究，他們發(fā)現(xiàn)，ED藥物5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑（包括西地那非、他達拉非和伐地那非）的使用與良性結(jié)直腸腫瘤發(fā)展為結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低35%有關(guān)，且風(fēng)險的降低與劑量增加具有相關(guān)性。尤其是診斷為晚期結(jié)直腸癌的風(fēng)險更低一些。
Jianguang Ji教授（圖片來自于隆德大學(xué)官網(wǎng)）
要知道，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者的腫瘤其實都是由腺瘤性息肉（良性腫瘤的一種）惡變而來的，根據(jù)統(tǒng)計，在西方國家，這一比例超過95%[2]。
而據(jù)研究人員所知，這個回顧性的隊列研究是第一個證明PDE5抑制劑與結(jié)直腸癌風(fēng)險之間關(guān)系的人群研究。
治療ED的藥物和癌癥牽上線，奇點糕一開始也覺得很驚訝，但不了解不知道，一了解還真是嚇一跳。原來，在過去的這些年里，研究人員們已經(jīng)在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種癌癥的小鼠模型或是體外細胞模型中，發(fā)現(xiàn)了PDE5具有抗癌活性，涵蓋的癌種上至腦癌，下至前列腺癌，還有多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病這些非實體瘤[3]。
就在才過去不久的2018年，還有一項小鼠實驗證明了，西地那非可以抑制APC突變（結(jié)直腸癌患者中的一種常見基因突變）小鼠的腫瘤形成，連息肉也減少了50%[4]。
圖片來自pixabay.com
而且，早在十多年前，就有研究人員使用具有PDE5抑制能力的非甾體抗炎藥物——舒林酸進行過早期臨床試驗。在試驗中，與安慰劑相比，接受舒林酸治療的家族性腺瘤性息肉患者息肉數(shù)量減少了一半多，息肉直徑更是減少了近70%[5]！
不過，由于非甾體抗炎藥物靶向抑制環(huán)氧酶的特性，舒林酸會刺激上消化道，因此，研究人員將舒林酸的一種不抑制環(huán)氧酶的代謝產(chǎn)物exisulind做成了藥物，它在臨床試驗中也具有和舒林酸同樣的效果。但是，exisulind有嚴重的副作用，所以它一直都沒有被FDA批準上市[6]。
所以說，雖然有很多動物實驗，但，真正的PDE5抑制劑究竟與“預(yù)防”結(jié)直腸癌有沒有關(guān)系，還缺少些基于人類的證據(jù)。
填補這個空白的機會被Ji教授抓住了，他利用瑞典國家患者出入院登記系統(tǒng)，篩選出了在2005-2015年間被診斷為結(jié)直腸良性腫瘤或是息肉的男性患者。
圖片來自pixabay.com
根據(jù)他們的處方藥歷史，共有4849人接受過PDE5抑制劑治療，其余31171人則沒有。兩組中分別有1.2%和2.3%在之后被診斷為結(jié)直腸癌，調(diào)整了一些影響因素后，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用PDE5抑制劑與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低35%有關(guān)。
而且，風(fēng)險的降低程度似乎還有一些劑量依賴性，劑量最低組風(fēng)險下降為25%，介于最低和中等之間的為33%，介于中等和高之間的為46%，最高組則為40%。
按照分期，PDE5抑制劑的使用與診斷為晚期（III、IV期）結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低也有關(guān)，大約降低了39%之多，相比之下，較早期（I、II期）結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低就比較少一些，為30%。不過，這個結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)差異并不是非常顯著（P = 0.040，0.051）。
另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，有PDE5抑制劑用藥史的患者普遍有診斷時年紀更輕、受教育程度更高和更高頻率的阿司匹林服用史等特征。阿司匹林大家都熟悉，它也都具有降低結(jié)直腸癌風(fēng)險的作用，不過在這個研究中，無論是否考慮阿司匹林的影響，患者風(fēng)險降低的程度都沒有太大差別（38% vs. 36%），也沒有明顯的藥物相互作用。
阿司匹林服用者和非服用者的風(fēng)險降低差別不大[1]
從這些分析結(jié)果來看，PDE5抑制劑阻止結(jié)直腸良性腫瘤的惡變似乎是挺有效的，但奇點糕還是很好奇，原理呢？根據(jù)以前的一些探索，研究人員總結(jié)出了兩點，一是PDE5抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)功能[7,8]，二是PDE5抑制劑能夠激活cGMP/蛋白激酶G（PKG）II通路，誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制細胞增殖[9,10]。
不過，研究人員也提出，這個研究具有一些局限性，例如說，作為一項回顧性隊列研究，由于醫(yī)生本人和影像學(xué)檢查的影響，對息肉、良性腫瘤和結(jié)直腸癌的診斷可能有一些偏差，尤其是對于前兩者；再者，這項研究只包含男性患者，PDE5抑制劑對女性患者的影響還不得而知。
總而言之，這項研究為PDE5抑制劑能夠降低良性結(jié)直腸腫瘤向結(jié)直腸癌發(fā)展的風(fēng)險這一觀點，提供了基于人類患者的證據(jù)。未來，希望更多的臨床試驗?zāi)軌蜃C明這個結(jié)果~
編輯神叨叨
研究只包含男性大概真不是研究人員的問題。。。畢竟有PDE5抑制劑用藥史的女性真的很少叭！
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參考資料：
[1] Huang W, Sundquist J, Sundquist K, et al. Use of Phosphodiesterase 5 Inhibitors Associates With Risk of Colorectal Cancer in Men With Benign Colorectal Neoplasms[J]. Gastroenterology, 2019.
[2] Ghelase F, Mogo? D S, M?rg?ritescu D, et al. Correlation of adenomatous polyps and early colorectal cancer. Diagnostic and therapeutic implications[J]. Chirurgia (Bucharest, Romania: 1990), 2009, 104(2): 159-165.
[3] Pantziarka P, Sukhatme V, Crispino S, et al. Repurposing drugs in oncology (ReDO)—selective PDE5 inhibitors as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2018, 12.
[4] Sharman S K, Islam B N, Hou Y, et al. Cyclic-GMP–Elevating Agents Suppress Polyposis in ApcMin mice by Targeting the Preneoplastic Epithelium[J]. Cancer Prevention Research, 2018, 11(2): 81-92.
[5] Giardiello F M, Hamilton S R, Krush A J, et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis[J]. New England Journal of Medicine, 1993, 328(18): 1313-1316.
[6] Arber N, Kuwada S, Leshno M, et al. Sporadic adenomatous polyp regression with exisulind is effective but toxic: a randomised, double blind, placebo controlled, dose-response study[J]. Gut, 2006, 55(3): 367-373.
[7] Lin S, Wang J, Wang L, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition suppresses colonic inflammation-induced tumorigenesis via blocking the recruitment of MDSC[J]. American journal of cancer research, 2017, 7(1): 41-52.
[8] Serafini P, Meckel K, Kelso M, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function[J]. Journal of Experimental Medicine, 2006, 203(12): 2691-2702.
[9] Zhu B, Strada S J. The novel functions of cGMP-specific phosphodiesterase 5 and its inhibitors in carcinoma cells and pulmonary/cardiovascular vessels[J]. Current topics in medicinal chemistry, 2007, 7(4): 437-454.
[10] Wang R, Kwon I K, Singh N, et al. Type 2 cGMP-dependent protein kinase regulates homeostasis by blocking c-Jun N-terminal kinase in the colon epithelium[J]. Cell death and differentiation, 2014, 21(3): 427.
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