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說起健康飲食，大家會想到什么呢？高蛋白低脂肪低碳水？確實，雖然高蛋白飲食不適合所有人，但它的“收益”已經(jīng)在很多研究中得到證實，尤其是肥胖和代謝疾病人群。
不過，高蛋白飲食的優(yōu)點或許不只局限于代謝，還可以改善免疫呢！最近一項新發(fā)表在《自然·通訊》雜志上的研究表明，膳食蛋白質(zhì)是分泌性IgA產(chǎn)生的主要驅動因素，高蛋白飲食可以通過腸道菌群分泌的細胞外囊泡或代謝產(chǎn)物琥珀酸鹽激活Toll樣受體4，增加細胞因子APRIL水平，從而促進分泌性IgA的水平增加[1]。
粘膜分泌性IgA（sIgA）可以排除病原體、致病共生菌，并且限制上皮組織的細菌定植，這是腸道微生物與宿主“友好共生”的調(diào)節(jié)策略之一[2]。有一類患者選擇性缺乏sIgA，他們之中大部分平時看起來都挺健康的，沒有什么疾病癥狀，只是更容易發(fā)生胃腸道疾病和過敏，而且自身免疫疾病的風險會顯著升高[3]。
腸道中大多數(shù)細菌都可以誘導非T細胞依賴性的IgA反應，sIgA的誘導受到局部細胞因子環(huán)境的調(diào)控，腸上皮細胞的Toll樣受體（TLR）識別細菌脂多糖，增加細胞因子APRIL和BAFF的產(chǎn)生，從而促進小腸固有層的IgM B細胞分化為產(chǎn)生IgA的漿細胞[4,5]。
因此，腸道細菌是sIgA產(chǎn)生的主要驅動者，那么，腸道細菌的擾動或失衡是否就是sIgA缺乏的原因呢？通過調(diào)節(jié)腸道細菌能否增加IgA的產(chǎn)生？
帶著這樣的疑問，研究人員選擇通過飲食調(diào)節(jié)腸道細菌組成，以探索這一措施對sIgA產(chǎn)生的影響。
他們準備了10種總能量相等，但能量來源比例不同的飲食喂養(yǎng)小鼠至少6周，蛋白質(zhì)的比例為5-60%，脂肪的比例為20-75%，碳水化合物的比例為20-75%。
將這三大營養(yǎng)來源對sIgA腸道內(nèi)濃度的影響進行可視化，根據(jù)調(diào)整模型，他們確定，飲食中蛋白質(zhì)含量是sIgA的主要預測因子，無論脂肪和碳水化合物含量如何變化，sIgA的水平都隨著蛋白質(zhì)含量的增加而增加，而且與總能量無關。血漿IgA的變化模式與sIgA明顯不同，這種影響是具有粘膜特異性的。
b：不同碳水化合物（y軸）、蛋白質(zhì)（x軸）和脂肪（斜邊）比例飲食下，sIgA水平（由藍至紅sIgA水平逐漸增加）
c：高蛋白（HP）、高碳水（HC）和高脂肪（HF）飲食下，小腸sIgA水平
和sIgA水平一起變化的，還有腸道細菌組成，在高蛋白飲食小鼠中，放線菌門細菌豐度增加，其中雙歧桿菌屬細菌的比例明顯高得多。
我們已經(jīng)知道了，sIgA的非T細胞依賴性誘導需要腸道上皮細胞、腸道細菌、免疫細胞和腸道固有層基質(zhì)細胞的復雜協(xié)作。高蛋白飲食增加sIgA是否仍然是通過這一途徑呢？
研究人員利用qPCR量化了高蛋白、高脂肪和高碳水飲食小鼠小腸中關鍵細胞因子的表達水平。他們發(fā)現(xiàn)，高蛋白飲食小鼠的APRIL表達顯著升高，大約是高脂肪和高碳水飲食小鼠的2倍，同樣，高蛋白飲食小鼠的BAFF表達也顯著升高，但與高碳水飲食小鼠相似，只有高脂肪飲食小鼠比較低。這意味著，高蛋白飲食導致的sIgA水平增加可能是由APRIL介導的。
高蛋白（HP）、高碳水（HC）和高脂肪（HF）飲食下，APRIL（a）和BAFF（b）表達水平
在其他參與sIgA誘導的關鍵細胞因子中，介導BAFF和APRIL作用所必需的信號分子白介素（IL）-10和轉化生長因子（TGF）-β的水平也有顯著差異，高蛋白飲食小鼠的TGF-β顯著增加，高于高脂肪和高碳水飲食小鼠，IL-10也顯著高于高脂肪飲食小鼠。
在腸上皮細胞TLR中，TLR4是最主要一個，也是誘導非T細胞依賴性IgA反應的主要TLR[6]，與野生型小鼠相比，Tlr4缺陷型小鼠在接受了6周的高蛋白飲食喂養(yǎng)后，sIgA完全沒有增加，這樣一來，TLR這一關鍵節(jié)點的作用也得到了證實。
TLR4信號傳導的增加可能有多種潛在原因，包括TLR4表達增加、其結合的配體水平增加，或者腸道黏液層/緊密連接蛋白受損增加了與配體的接觸。
在不同飲食組小鼠中，TLR4表達水平相近，腸屏障和黏液層相關標志物的表達水平也相近，內(nèi)毒素水平均較低，且沒有顯著差異，這說明，高蛋白飲食小鼠TLR4和sIgA產(chǎn)生的增加不是由腸道完整性受損和TLR4表達增加導致的。
既然黏液層完整，那么還剩下一個可能：有一個可以穿過黏液層同時可以搭載脂多糖的載體幫助促進了TLR4的激活。大家能猜到是什么嗎？正是細胞外囊泡（EV），它們是細菌通訊的關鍵載體，此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌分泌的EV可以刺激TLR促進調(diào)節(jié)性T細胞分化[7]。
研究人員分離了不同飲食喂養(yǎng)的小鼠的腸道中的EV，發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食小鼠腸道菌群來源的EV能夠激活TLR4并且達到最大程度，APRIL等關鍵細胞因子的水平也顯著增加。當使用TLR信號傳導的轉錄因子NF-κB的抑制劑時，EV導致的APRIL等細胞因子水平的增加被逆轉，這些實驗證明了EV介導了TLR4信號的傳遞。
高蛋白（HP）、高碳水（HC）和高脂肪（HF）飲食下，TLR4的激活呈（a）和細胞外囊泡數(shù)量（b）
他們嘗試直接用腸道菌群分泌的EV喂養(yǎng)小鼠5周，也顯著增加了sIgA的水平。
不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，高蛋白飲食喂養(yǎng)下，腸道菌群產(chǎn)生了大量的代謝產(chǎn)物琥珀酸鹽，這會促進活性氧（ROS）的產(chǎn)生增加，刺激EV的釋放，這可能是獨立于TLR4激活的另一條增加sIgA水平的通路。
總的來說，這項研究揭示了高蛋白飲食改善腸道菌群，并通過EV調(diào)節(jié)免疫信號通路，增加sIgA產(chǎn)生的途徑，這將為治療選擇性IgA缺乏人群的治療開辟新前景。
參考文獻：
[1] Tan J, Ni D, Taitz J, et al. Dietary protein increases T cell independent sIgA production through changes in gut microbiota-derived extracellular vesicles[J]. Nature Communications, 2022, 13: 4336.
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[3] Yel L. Selective IgA deficiency[J]. Journal of clinical immunology, 2010, 30(1): 10-16.
[4] Hand T W, Reboldi A. Production and function of immunoglobulin A[J]. Annual Review of Immunology, 2021, 39: 695-718.
[5] Castigli E, Scott S, Dedeoglu F, et al. Impaired IgA class switching in APRIL-deficient mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004, 101(11): 3903-3908.
[6] Shang L, Fukata M, Thirunarayanan N, et al. Toll-like receptor signaling in small intestinal epithelium promotes B-cell recruitment and IgA production in lamina propria[J]. Gastroenterology, 2008, 135(2): 529-538. e1.
[7] Shen Y, Torchia M L G, Lawson G W, et al. Outer membrane vesicles of a human commensal mediate immune regulation and disease protection[J]. Cell host & microbe, 2012, 12(4): 509-520.
本文作者丨應雨妍
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