▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
人類(lèi)的基因組常被比作是一本書(shū)寫(xiě)生命的“天書(shū)”，只有A、T、C、G四種“字母”——代表構(gòu)成DNA的四種堿基，但字?jǐn)?shù)多達(dá)60億個(gè)，分布在23對(duì)染色體中，無(wú)窮的組合蘊(yùn)含著人類(lèi)進(jìn)化、生老病死的無(wú)數(shù)奧秘。
21世紀(jì)之初，人類(lèi)基因組序列的第一版草圖問(wèn)世，盡管并不完整，卻已經(jīng)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，為臨床研究、藥物開(kāi)發(fā)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展提供指引。時(shí)隔二十一年，人類(lèi)基因組測(cè)序領(lǐng)域迎來(lái)了新的里程碑：一份更完整的、無(wú)間隙的人類(lèi)參考基因組。本周，《科學(xué)》雜志同時(shí)上線(xiàn)的6篇論文中，一個(gè)名為“端粒到端?！甭?lián)盟（T2T）的國(guó)際科研團(tuán)隊(duì)宣布完成了最新的人類(lèi)參考基因組（被命名為T(mén)2T-CHM13），包括所有22條常染色體和X染色體的無(wú)縫組裝。其序列包含30.55億對(duì)堿基，不僅在過(guò)去的基礎(chǔ)上增加了近 2億堿基的遺傳信息——相當(dāng)于一條人類(lèi)染色體包含的信息，還糾正了過(guò)往基因組序列上的許多錯(cuò)誤，并解鎖了人類(lèi)基因組中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一些區(qū)域。
▲《科學(xué)》雜志以封面報(bào)道和專(zhuān)題的形式介紹了人類(lèi)基因組測(cè)序新成果（圖片來(lái)源：《科學(xué)》雜志官網(wǎng)）
由于當(dāng)時(shí)的測(cè)序技術(shù)所限，第一版人類(lèi)基因組測(cè)序草圖中留有許多空白。2013年完成的新版本并經(jīng)過(guò)2019年的更新后，人類(lèi)基因組測(cè)序結(jié)果中仍有數(shù)百萬(wàn)個(gè)堿基由字母“N”表示，代表著該位置的實(shí)際堿基未知。更重要的是，占人類(lèi)基因組大約8%的生物學(xué)重要區(qū)域處于未探明的狀態(tài)。為了填補(bǔ)最后的空白，來(lái)自幾十個(gè)研究機(jī)構(gòu)的近100名科學(xué)家組成了大型團(tuán)隊(duì)“T2T聯(lián)盟”，也就是對(duì)每條染色體從一端的端粒到另一端的端粒進(jìn)行測(cè)序。隨著此次研究成果的集中發(fā)表，用團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)人之一、華盛頓大學(xué)Evan Eichler教授的話(huà)說(shuō)，我們?cè)谏鞎?shū)中“讀到了以前從未讀過(guò)的章節(jié)”。▲相比先前的人類(lèi)參考基因組（GRCh38），此次的新版本T2T-CHM13填補(bǔ)了所有原先的空白，在過(guò)去未解決的基因組區(qū)域內(nèi)，每個(gè)樣本中發(fā)現(xiàn)了數(shù)十萬(wàn)個(gè)變異，為理解進(jìn)化和生物醫(yī)學(xué)新發(fā)現(xiàn)提供機(jī)會(huì)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
讀取基因組時(shí)，科學(xué)家首先將所有DNA切成數(shù)百到數(shù)千個(gè)字母長(zhǎng)的片段，由測(cè)序機(jī)器讀取每個(gè)片段中的字母，然后科學(xué)家們?cè)噲D以正確的順序組裝片段，就像玩一個(gè)超級(jí)復(fù)雜的拼圖。這個(gè)過(guò)程中的一大挑戰(zhàn)是，基因組中的某些區(qū)域由大段重復(fù)字母組成，就像拼圖中有些板塊由看起來(lái)一樣的碎片組成，而這些區(qū)域往往具有重要的生物學(xué)特征，某些情況下還與人類(lèi)疾病有關(guān)。另一個(gè)難點(diǎn)是，絕大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)包含兩套基因組，分別來(lái)自父親和母親。當(dāng)研究人員試圖組裝DNA片段時(shí)，兩套基因組的序列混合在一起，就掩蓋了兩者本身具有的差異。▲這項(xiàng)研究匯集了近百名科學(xué)家挑戰(zhàn)人類(lèi)基因組的完整測(cè)序研究團(tuán)隊(duì)找到了一種只含單個(gè)基因組的細(xì)胞系來(lái)消除上述等位基因多樣性的問(wèn)題。這種特殊的細(xì)胞系來(lái)自所謂的葡萄胎，是一種異常胚胎，受精后僅保留一個(gè)親本的基因組副本。攻克難關(guān)的關(guān)鍵進(jìn)展還離不開(kāi)測(cè)序技術(shù)的重大飛躍。基于具有革命性突破的長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)，研究者可以解碼更長(zhǎng)的序列，甚至一次準(zhǔn)確讀取多達(dá)百萬(wàn)級(jí)的堿基對(duì)也不成問(wèn)題。此次解鎖的新序列大約90%來(lái)自染色體的著絲粒。在形成精子或卵子的減數(shù)分裂過(guò)程中，著絲粒是成對(duì)染色體分離時(shí)附著的地方。這個(gè)區(qū)域結(jié)構(gòu)獨(dú)特，包含長(zhǎng)段重復(fù)序列，而且DNA和蛋白質(zhì)似乎在這一區(qū)域纏繞得格外緊湊。
在T2T提供完整序列后，人類(lèi)第一次有機(jī)會(huì)對(duì)著絲粒及其周?chē)蛄械淖饔靡惶骄烤埂?/span>根據(jù)他們的分析，著絲粒以及附近區(qū)域有各種序列堆疊現(xiàn)象，通常是一段新序列覆蓋在舊序列上。這一過(guò)程可以保證著絲粒與關(guān)鍵的動(dòng)粒結(jié)構(gòu)緊緊結(jié)合。動(dòng)粒是著絲粒兩側(cè)的特化結(jié)構(gòu)，參與染色體的移動(dòng)過(guò)程。▲著絲粒是一個(gè)包含高度重復(fù) DNA 序列的區(qū)域，比較這些序列揭示了突變?cè)跀?shù)百萬(wàn)年中積累的位置，反映了每個(gè)重復(fù)序列的相對(duì)年齡（圖片來(lái)源：參考資料[4]；Credit：Nicolas Altemose, UC Berkeley）
舊序列會(huì)存在一些隨機(jī)突變和缺失，說(shuō)明這一段區(qū)域已經(jīng)被棄用；新序列中突變和甲基化都更少，說(shuō)明正在被使用。而著絲粒中含有大量重復(fù)長(zhǎng)度的DNA序列，大約為171個(gè)堿基，這些重復(fù)單元會(huì)共同形成更大的重復(fù)結(jié)構(gòu)并串聯(lián)多次，構(gòu)成了著絲粒中的重復(fù)序列區(qū)域。著絲粒的重復(fù)序列在不同人之間同樣會(huì)存在差異。其中一篇論文比較了全世界1600人的著絲粒序列后發(fā)現(xiàn)，非洲大陸以外的人，著絲粒（尤其是X染色體上的著絲粒）傾向于分成兩大簇，還有一些有意思的突變會(huì)出現(xiàn)在有非洲人血統(tǒng)的人身上。未來(lái)，科學(xué)家或許能通過(guò)解析著絲粒序列來(lái)追溯人類(lèi)的譜系，對(duì)人類(lèi)的演化史探索有重要意義。▲新研究揭示了人類(lèi)著絲粒基因組序列的演化機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[4]）
在此次發(fā)表的一系列成果中，研究人員著重分析了基因組中的重復(fù)片段在人類(lèi)演化、遺傳多樣性的形成以及疾病中的重要作用。
重復(fù)片段（segmental duplication）是基因組中反復(fù)出現(xiàn)的、序列相似性超過(guò)90%以上的大段序列。無(wú)論是物種內(nèi)還是物種之間的演化過(guò)程中，大多數(shù)的遺傳變異都出現(xiàn)在重復(fù)片段區(qū)域，這里是產(chǎn)生新基因和新基因功能發(fā)生適應(yīng)性變化的關(guān)鍵。但由于結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，這里也是人類(lèi)基因組中最后得到完整測(cè)序的區(qū)域。▲更完整的人類(lèi)基因組測(cè)序結(jié)果加深我們對(duì)重復(fù)片段的理解（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
現(xiàn)在，基于最新的完整人類(lèi)基因組測(cè)序結(jié)果，科學(xué)家終于能夠以更綜合的視角審視人類(lèi)的重復(fù)片段。在這類(lèi)區(qū)域，科學(xué)家找到了182個(gè)全新的蛋白質(zhì)編碼基因，并且?guī)椭覀兝斫庖幌盗兄匾难莼c醫(yī)學(xué)難題。例如，比較人類(lèi)與其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的測(cè)序結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)了與人類(lèi)前額葉皮層擴(kuò)張相關(guān)的基因TBC1D3，這將有助于重現(xiàn)古人類(lèi)演化的歷史。而在不同人類(lèi)個(gè)體間，在重復(fù)片段區(qū)域編碼脂蛋白的LPA基因，其數(shù)量與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)……基于這項(xiàng)研究，我們能夠全面理解重復(fù)片段的組織、表達(dá)與調(diào)控，并提升基因注釋與基因分型。▲詳細(xì)描繪了人類(lèi)基因組中重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄和甲基化狀態(tài)，為功能研究奠定基礎(chǔ)（圖片來(lái)源：參考資料[6]）
在另一項(xiàng)研究中，康涅狄格大學(xué)Rachel O'Neill教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)揭示了重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳狀態(tài)。重復(fù)序列包含移動(dòng)遺傳元件，它們可以移動(dòng)至基因組的其他區(qū)域。研究指出，一些多次重復(fù)的片段所包含的基因，能在很大程度上解釋人類(lèi)的遺傳多樣性。除了從基因組的角度揭示特定重復(fù)序列對(duì)人類(lèi)的影響，這項(xiàng)研究還從局部（例如著絲粒中）分析了重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄圖景、描繪了甲基化的情形。這些結(jié)果將幫助我們理解轉(zhuǎn)錄在基因組穩(wěn)定性以及染色體分離機(jī)制中的作用。O'Neill教授表示，接下來(lái)他們計(jì)劃對(duì)更多不同人群進(jìn)行基因組測(cè)序，從而更全面地理解人類(lèi)多樣性、疾病機(jī)制，以及我們與其他靈長(zhǎng)類(lèi)近親的關(guān)系。“生成真正完整的人類(lèi)基因組序列代表了一項(xiàng)令人難以置信的科學(xué)成就，為我們的DNA藍(lán)圖提供了第一份全面視圖，”美國(guó)國(guó)家基因組研究所主任Eric Green博士評(píng)論說(shuō)。《科學(xué)》雜志的專(zhuān)題則這樣總結(jié)：最新的人類(lèi)參考基因組代表著“重要的一步，表明可以組裝代表所有人類(lèi)的模型，這將更好地支持個(gè)體化醫(yī)療、人口基因組分析和基因組編輯?！?/span>[1] Sergey Nurk et al., (2022) The complete sequence of a human genome. Science. Doi: 10.1126/science.abj6987[2] Sergey Aganezov et al., (2022) A complete reference genome improves analysis of human genetic variation. Science DOI: 10.1126/science.abl3533[3] Mitchell R. Vollger et al., (2022) Segmental duplications and their variation in a complete human genome. Science https://doi.org/10.1126/science.abj6965[4] Complete genomic and epigenetic maps of human centromeres. Science(2022), DOI: 0.1126/science.abl4178[5] A. Gershman et al., Epigenetic patterns in a complete human genome. Science 376, eabj5089 (2022). DOI: 10.1126/science.abj5089[6] S. J. Hoyt et al., (2022) From telomere to telomere: The transcriptional and epigenetic state of human repeat elements Science DOI: 10.1126/science.abk3112[7] Complete human genome deciphered for the first time. Retrieved Apr. 1, from https://www.eurekalert.org/news-releases/946948
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