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近日OncoTargets and Therapy報道了西安交通大學醫(yī)學院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院的一個非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移病例，患者接受替莫唑胺化療，鞘內(nèi)注射化療、全腦放療和靶向治療，控制住了腦膜轉(zhuǎn)移，患者自確診腦膜轉(zhuǎn)移以來已經(jīng)生存了18個月，目前仍然存活。通過這一病例，我們可以了解目前腦膜轉(zhuǎn)移的主要治療方式。

 4年抗癌路，鏖戰(zhàn)腦膜轉(zhuǎn)移

患者為38歲男性，無吸煙史，4年前確診早期非小細胞肺癌，進行手術(shù)，但術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤緊貼于頂葉和內(nèi)臟胸膜，且存在約300mL的血性胸腔積液，隔膜表面也存在多發(fā)腫塊，因此腫瘤無法完全切除。術(shù)后病理檢查確診為中高分化肺腺癌，基因檢測顯示存在EGFR L858R突變，KRAS突變陰性。

患者術(shù)后接受厄洛替尼150mg/日治療，治療1年后，CT復查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)增大，患者隨后接受了4周期培美曲塞+順鉑化療，化療后CT重新檢查顯示左胸膜下有一個淺色陰影，骨掃描和腦部MRI顯示無異常?；颊咧罄^續(xù)厄洛替尼治療，8個月后CT發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)又再增大，于是患者接受培美曲塞+卡鉑化療，2周期化療后療效評估為部分緩解，之后4周期化療療效評估為穩(wěn)定。

大約一年半前，患者自述頭痛和頭暈，伴有惡心，嘔吐，虛弱，手部麻木和舌頭麻木等間歇性癥狀（注意：腦膜轉(zhuǎn)移的癥狀與腦轉(zhuǎn)移相似）。 腦部MRI顯示多發(fā)性腦膜轉(zhuǎn)移灶。 腦脊液細胞學檢查顯示一些異常細胞。根據(jù)患者癥狀、腦部MRI以及腦脊液細胞學檢查確診腦膜轉(zhuǎn)移，隨即施行替莫唑胺口服化療，每天250mg ，口服5天， 并通過鞘內(nèi)注射給予阿糖胞苷6次，每周兩次，同時給予全腦放療，強度為Dt50Gy / 25f，持續(xù)3周，頻率為每周5天。 化療后第5天，患者的頭暈和惡心癥狀迅速改善，第2次鞘內(nèi)注射化療后腦脊液檢查沒有發(fā)現(xiàn)異常細胞。放療后第10天，頭痛嚴重程度和惡心癥狀增加，但靜脈注射皮質(zhì)類固醇后立即緩解。 患者的頭暈，惡心和頭痛癥狀都已消失。這種聯(lián)合放化療治療強度很大，但患者年輕，基礎狀態(tài)良好（ECOG 0分，即跟正常人一樣），抗住了副作用。之后患者接受奧希替尼作為四線治療至今。

患者接受治療后沒有再出現(xiàn)頭痛和疲勞，治療后6個月MRI復查結(jié)果顯示雙側(cè)小腦區(qū)域和右側(cè)額葉病灶消失，CT檢查顯示右肺下葉病灶消失，左肺上葉病灶減少，之后每3個月的定期隨訪未發(fā)現(xiàn)新的病灶?；颊咴诮邮苋X放療和化療后出現(xiàn)神經(jīng)認知功能障礙，包括近期記憶力、理解力下降，偶爾聽力下降，但程度都很輕微，不影響日常生活。

OncoTargets and Therapy報道的腦膜轉(zhuǎn)移患者由于年輕，基礎狀態(tài)良好，因此接受了目前全部4種主要的腦膜轉(zhuǎn)移治療方式，取得了良好的療效，下面我們簡單介紹這4種主要治療方式：

一般的化療藥難以通過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度很低，不能有效控制腦膜轉(zhuǎn)移，替莫唑胺可通過血腦屏障，是多形性膠質(zhì)母細胞瘤主要化療藥物。由于替莫唑胺能通過血腦屏障，因此也有嘗試用替莫唑胺治療腦膜轉(zhuǎn)移瘤，但一項小型研究顯示，單藥（平均劑量171mg）替莫唑胺治療腦膜轉(zhuǎn)移瘤（乳腺癌和非小細胞肺癌）療效不佳，臨床獲益率只有15.8%，中位生存期43天。

鞘內(nèi)注射化療是通過腰穿將化療藥直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，從而使化療藥彌散在腦脊液中，并很快達到有效的血藥濃度。鞘內(nèi)注射化療常用的化療藥為甲氨喋呤、阿糖胞苷和噻替哌。一些回顧性研究顯示接受鞘內(nèi)注射化療的腦膜轉(zhuǎn)移患者有生存獲益，中位生存期3-18個月但如何選擇劑量、治療周期，及最佳治療時機，目前沒有定論。現(xiàn)在正在開展培美曲塞鞘內(nèi)注射化療治療腦膜轉(zhuǎn)移非鱗非小細胞肺癌的I期臨床研究。

放射治療腦膜轉(zhuǎn)移的目標是緩解癥狀，縮小轉(zhuǎn)移灶，糾正腦脊液流量。對于全腦放療是否對腦膜轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌患者生存有益還沒有達成共識，一項回顧性研究顯示，與未接受全腦放療的患者相比，接受全腦放療患者的生存期顯著延長（中位生存期 10.9個月 vs 2.4個月）。而另一項回顧性研究顯示全腦放療并未給腦膜轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌患者帶來生存獲益。此外有回顧性研究顯示全腦放療聯(lián)合靶向治療相比單獨靶向治療亦未給腦膜轉(zhuǎn)移的EGFR突變非小細胞肺癌患者帶來生存獲益。

由于腦膜轉(zhuǎn)移路徑之一是沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行播散，僅照射全腦無法有效控制腫瘤，但全腦全脊髓放療，將加重包括骨髓抑制在內(nèi)的放射性損害，部分患者甚至可能在治療過程中發(fā)生昏迷，副作用大，所以極少應用。

局部放射治療如立體定向放射外科（SRS）和累及野照射（IFRT，即照射腫瘤侵犯部位）可用于治療有癥狀的腦或脊髓腫瘤。SRS應用于腦膜轉(zhuǎn)移的報道很少，一項小型的異質(zhì)性研究顯示SRS治療局限性的腦膜轉(zhuǎn)移有較高的局部控制率，中位生存期為10個月。

靶向治療已經(jīng)顯著延長攜帶驅(qū)動突變的非小細胞肺癌患者生存期，靶向治療同樣對腦膜轉(zhuǎn)移有效，目前的研究主要集中在EGFR突變和ALK重排這兩種主要的肺癌驅(qū)動突變。

EGFR突變患者相比EGFR野生型患者腦膜轉(zhuǎn)移的概率更高（9.4% vs. 1.7%），不過EGFR突變的患者確診腦膜轉(zhuǎn)移后的生存期相比EGFR野生型有所延長（8.9個月VS 7.3個月）。腦膜轉(zhuǎn)移后接受靶向治療的EGFR突變患者生存期較沒接受靶向治療的EGFR突變患者顯著延長（10.0個月 VS 3.3個月），EGFR靶向藥對腦膜轉(zhuǎn)移有治療效果，但不同藥物療效不同。 吉非替尼在腦脊液中的血藥濃度較低，治療腦膜轉(zhuǎn)移療效較差

在腦脊液中的血藥濃度較低，治療腦膜轉(zhuǎn)移療效較差。

在腦脊液中的血藥濃度較高，通過脈沖療法，即每周一次服用1500mg，可進一步提高腦脊液中的血藥濃度，不同的回顧性研究顯示厄洛替尼脈沖療法治療腦膜轉(zhuǎn)移的中位生存期6.2個月-12個月。另有個案報道厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗有可能提高腦脊液的血藥濃度。

回顧性研究顯示治療腦膜轉(zhuǎn)移的中位生存期為10.1個月。先前未接受過靶向治療的患者劑量為125mg，每天3次，而先前接受過?？颂婺嶂委煹幕颊邉┝繛?50mg，每天3次。

個案報道，1例腦膜轉(zhuǎn)移患者接受40mg阿法替尼聯(lián)合每周一次250mg 西妥昔單抗，癥狀和腦膜轉(zhuǎn)移有改善，生存期5個月。

不考慮T790M狀態(tài)的EGFR突變患者，160mg每天一次，腦膜轉(zhuǎn)移的有效率43%，疾病控制率86%，腦膜轉(zhuǎn)移的持續(xù)緩解時間18.9個月。

是一種試驗性EGFR靶向藥，腦脊液滲透率高，300mg每天兩次，腦膜轉(zhuǎn)移有效率40%，疾病控制率80%。

個案報道治療1例克唑替尼難治的腦膜轉(zhuǎn)移患者，初始750mg每天一次，之后減量為600mg，腦膜轉(zhuǎn)移穩(wěn)定，臨床癥狀有改善，療效持續(xù)6個月以上。

個案報道，治療4例腦膜轉(zhuǎn)移患者，這些患者未接受過克唑替尼治療或克唑替尼難治，劑量為600mg每天兩次，其中3例患者癥狀和影像學改善，4例患者的生存期分別為>5，8，>1.5，>4個月。

腦膜轉(zhuǎn)移無疑是極為兇險的，雖然有各種治療方式，但總體預后仍然較差，因此需要根據(jù)患者自身情況，多學科綜合治療，盡量延長患者的生存期，保證患者的生活質(zhì)量。未來腦膜轉(zhuǎn)移還有一個新希望就是免疫治療，雖然目前仍然缺乏免疫治療有效治療腦膜轉(zhuǎn)移的確切證據(jù)，但已經(jīng)有研究顯示免疫治療對腦轉(zhuǎn)移有效，說明免疫細胞有可能通過血腦屏障，相信隨著研究深入，會有免疫治療用于腦膜轉(zhuǎn)移的證據(jù)出現(xiàn)。