摘者注，所謂真實(shí)世界研究是一種以病人為對象的循證醫(yī)學(xué)方法，不同于以藥品為對象的循證醫(yī)學(xué)方法
三陰性乳腺癌（TNBC）更易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，病情進(jìn)展也更快，化療的有效性與安全性均難以滿足 TNBC 的復(fù)雜臨床需求。首款 Trop-2 ADC 戈沙妥珠單抗在三陰性乳腺癌的獲批，給晚期 TNBC 患者帶來更多希望。ASCENT 研究確認(rèn)了戈沙妥珠單抗在晚期二線及以上 TNBC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，而在真實(shí)世界中，戈沙妥珠單抗表現(xiàn)如何，有哪些新發(fā)現(xiàn)，本屆 ESMO 大會公布了美國一9項(xiàng)多中心數(shù)據(jù)，可以給我們更多啟示。
兩篇新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表：確立 SG 臨床優(yōu)勢
更多創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，對滿足 TNBC 的臨床需求大有裨益。
近年來，人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原 2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）成為腫瘤治療中當(dāng)之無愧的明星靶點(diǎn)。戈沙妥珠單抗（SG）作為全球首個(gè)且唯一獲批治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）的針對 Trop-2 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），已驗(yàn)證了其在 TNBC 中的優(yōu)勢。
2020 年，SG 基于 IMMU-132-01，取得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)，用于既往接受過至少 2 種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者。Ⅰ/Ⅱ 期研究 IMMU-132-01 結(jié)果顯示[1]，在納入的 108 例經(jīng)過多線治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者中，SG 治療的客觀緩解率（ORR）為 33.3%、臨床獲益率（CBR）為 45.4%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為 7.7 個(gè)月、mPFS 為 5.5 個(gè)月、總生存期（OS）為 13.0 個(gè)月。
2021 年，F(xiàn)DA 基于確證性 Ⅲ 期 ASCENT 的研究結(jié)果，正式批準(zhǔn) SG 用于 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者[2]。ASCENT 研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、對照、Ⅲ 期臨床研究[3]，該研究納入了 529 例紫杉類經(jīng)治后進(jìn)展的晚期 TNBC 患者，1:1 隨機(jī)分組后分別予以 SG 以及醫(yī)生選擇的治療方案（TPC），直至疾病進(jìn)展。研究結(jié)果顯示，在無腦轉(zhuǎn)移的患者中，SG 能夠顯著延長中位無進(jìn)展生存期（mPFS）（分別為 5.6 和 1.7 個(gè)月，HR = 0.39，P < 0.0001），降低 61% 的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)中位總生存期（mOS）也獲得顯著延長（分別為 12.1 和 6.7 個(gè)月，HR = 0.48，P < 0.0001），安全性與既往研究一致。
2022 年 6 月，中國國家藥品監(jiān)督管理局基于 EVER-132-001 研究正式批準(zhǔn) SG 在國內(nèi)的上市申請[4]，用于既往至少接受過 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種治療針對轉(zhuǎn)移性疾?。┑牟豢汕谐木植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。本項(xiàng)研究入組了 80 例至少接受過 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種針對晚期疾?。┑木植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性中國 TNBC 患者，結(jié)果顯示 SG 治療晚期 TNBC 患者的客觀緩解率（ORR）為 38.8%，mPFS 為 5.55 個(gè)月[5]。證明 SG 在中國人群中的應(yīng)用是同樣安全有效的。
以上三項(xiàng)研究覆蓋了歐美人群與亞洲人群，療效、安全性結(jié)論均保持高度一致，且不良事件臨床中常見，且易于管理。更重要的是，無論患者 Trop-2 表達(dá)如何，均能從 SG 中獲益，臨床實(shí)踐中患者無需進(jìn)行 Trop-2 檢測即可使用 SG。
基于扎實(shí)的臨床試驗(yàn)證據(jù)，多個(gè)國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦 SG 用于晚期 TNBC 二線治療。2022 版 CACA-CBCS 指南推薦將 SG 作為晚期 TNBC 二線治療的優(yōu)選[6]，同時(shí) 2023 版 CSCO BC 指南再次推薦 SG 用于晚期 TNBC 二線全人群治療[7]。國外指南中，2023 NCCN 乳腺癌指南（v4）已將 SG 作為晚期 TNBC 的二線治療全人群的 1 類優(yōu)選推薦[8]；《ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline》（ESMO-MCBS，2023 v1.1）則推薦 SG 作為晚期 TNBC 二線首選治療方案，且置于 T-DXd 之前[9]；另外，2023 ESMO HER2 低表達(dá)共識也聲明對于 HER2 低表達(dá)晚期 TNBC 患者的二線治療選擇，現(xiàn)有證據(jù)更支持 SG 用于 T-DXd 之前[10]。
真實(shí)世界研究進(jìn)一步夯實(shí) SG 地位
這是一項(xiàng)美國晚期 TNBC 患者的真實(shí)世界研究[11]，本研究納入了 2020 年 4 月至 2022 年 5 月期間診斷為轉(zhuǎn)移性 TNBC 的 230 名女性患者，并使用 SG 作為晚期二線或多線治療方案。中位年齡為 60 歲，其中 7% 患者存在腦轉(zhuǎn)移，73% 的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。既往中位治療線數(shù)（治療轉(zhuǎn)移性疾?。?2 線，且有 7% 的患者使用過 PARPi、48% 的患者為 PD-（L）1 抑制劑經(jīng)治人群。從確診轉(zhuǎn)移性乳腺癌到開始 SG 治療的中位時(shí)間為 11.8 個(gè)月。
在 SG 作為 mTNBC 二線治療方案的 77 例數(shù)據(jù)中，中位真實(shí)世界總生存期（rwOS）為 13.9 月（95% CI，9.8-NE），24 個(gè)月 rwOS 率為 32%（95% CI，13%～54%）。中位至下一線治療或死亡時(shí)間（TTNTD）為 4.8 個(gè)月（95% CI，3.2～6.9）；中位真實(shí)世界無進(jìn)展生存期（rwPFS）為 4.9 個(gè)月（95% CI，2.9～6.0）。對比一項(xiàng)發(fā)表于 ASCO 2022 會議上的真實(shí)世界數(shù)據(jù)[12]結(jié)果顯示，未接受 SG 治療的 2L 治療人群的中位 rwPFS 僅為 2.53 個(gè)月（95% CI，2.3～2.76），中位 rwOS 僅為 6.7 個(gè)月（95% CI，6.14～7.62），凸顯 SG 作為 TNBC 二線治療方案可以給患者帶來顯著的臨床獲益。
在 SG 作為三線治療方案的 153 例數(shù)據(jù)中，中位 rwOS 8.4 個(gè)月（95% CI，7.4～10.3），12 個(gè)月 rwOS 率為 35%（95% CI，26%～44%），24 個(gè)月 rwOS 率為 20%（95% CI，11%～29%）。中位 TTNTD 4.4 個(gè)月（95% CI，3.8～5.5），中位 rwPFS 3.5 個(gè)月（95% CI，2.7～4.2）。而真實(shí)世界中未接受 SG 治療的 3L 治療人群的中位 rwPFS 僅為 2.43 個(gè)月（95% CI，2.2～2.76），中位 rwOS 僅為 5.54 個(gè)月（95% CI，4.9～6.14），進(jìn)一步夯實(shí) SG 在 mTNBC 治療中的臨床地位。
在所有納入分析的 230 名患者中，中位 rwOS 10 個(gè)月（95% CI，8.3～11.1），12 個(gè)月 rwOS 率為 40%（95% CI，33%～48%），24 個(gè)月 rwOS 率為 23%（95% CI，15%～32%）。中位 TTNTD 4.6 個(gè)月（95% CI，3.9～5.3），中位 rwPFS 3.8 個(gè)月（95% CI，3.1～4.3）。
這項(xiàng)真實(shí)世界研究分析了自 SG 在美國獲得批準(zhǔn)以來，臨床實(shí)踐中晚期二線及后線 TNBC 患者使用 SG 治療的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示 SG 在真實(shí)世界中的療效數(shù)據(jù)與此前的注冊研究 ASCENT 保持一致，相比目前歷史對照數(shù)據(jù)，再次驗(yàn)證了 SG 在晚期 TNBC 的患者群體中的治療獲益，進(jìn)一步確立了 SG 在晚期 TNBC 二線治療的首選地位。
同時(shí)，該真實(shí)世界研究中 SG 的中位給藥起始劑量為 10 mg/kg，中位給藥次數(shù) 9 次，中位治療持續(xù)時(shí)間為 3.8 月；主要不良事件（AEs）為疲乏，中性粒缺以及腹瀉，發(fā)生率分別為 45%，33% 以及 30%，沒有新的不良事件發(fā)生，AEs 導(dǎo)致的停藥率和減量比例分別為 7% 和 26%，與 ASCENT 研究中停藥率（3%）以及減量比例（22%）基本保持一致，顯著低于 DB-04 研究中 T-DXd 的停藥比例（16%）；而 AEs 引起的劑量暫停比例為 39%，與 ASCENT 研究中劑量暫停（62.8%）比例相比明顯下降，可能與 G-CSF 的使用方案不同有一定關(guān)聯(lián)，該研究中有 43% 的人群預(yù)防性使用 G-CSF，15% 的人群治療性使用 G-CSF，而 ASCENT 研究中預(yù)防和治療性使用 G-CSF 的比例分別為 29% 和 30%，因此預(yù)防性使用 G-CSF 比例的提升可能是因血液學(xué) AEs 導(dǎo)致的劑量暫停的原因，后續(xù)臨床使用 SG 的過程中，G-CSF 的預(yù)防性使用很有必要；另外，于 2023 ESMO BC 會議上披露的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示[13]，在 SG 使用前給與曲拉西利的預(yù)防用藥，可顯著降低 AEs 的發(fā)生，相比 ASCENT 研究數(shù)據(jù)，中性粒缺，腹瀉和惡心的發(fā)生率，分別為 30% vs 63%，27% vs 59%，30% vs 57%，對 SG 的安全性用藥以及患者依從性的提升，提供了全新的解決方方案?？傊?，該真實(shí)世界研究進(jìn)一步證明了 SG 的不良事件是臨床上常見，且易于管理的，更加積極的 AEs 預(yù)防和處理方案，可進(jìn)一步提高患者依從性，改善患者獲益。
SG 在晚期 TNBC 的二線治療地位已得到充分證實(shí)，正在向晚期一線治療發(fā)起沖擊；ASCENT-03[14]研究正在探索 SG 單藥在 PD-L1 陰性 TNBC 患者一線治療的應(yīng)用前景；ASCENT-04[15]研究則探索了 SG 聯(lián)合 PD-1 單抗（帕博利珠單抗）一線治療 PD-L1 陽性 TNBC 患者的療效。
SG 也正探究其用于輔助及新輔助治療的安全性和有效性。SASCIA 研究[16]評估了 SG 在 HER2 陰性高危乳腺癌患者輔助強(qiáng)化治療的療效和安全性；ASCENT-05[17]研究則在探索 SG 聯(lián)合帕博利珠單抗輔助治療新輔助及手術(shù)后有殘留病灶的 TNBC 患者中的療效及安全性。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn) NeoSTAR[18]也顯示出 SG 單藥用于 TNBC 新輔助治療具有良好的臨床活性。
此外，SG 也正在探索多種聯(lián)合療法治療 TNBC，如聯(lián)合免疫療法、聯(lián)合 PARPi、聯(lián)合骨髓保護(hù)劑等藥物。
SG 在 TNBC 中的全線布局，將為 TNBC 患者提供從晚期到早期、從單藥到聯(lián)合治療的多樣化治療方案，或?qū)⒅?SG 成為 TNBC 治療領(lǐng)域的中流砥柱。
