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楊尹默教授

劉光年醫(yī)師

楊尹默  劉光年

通信作者：楊尹默

胰腺腫瘤；肝轉(zhuǎn)移；外科手術(shù)；系統(tǒng)治療；預(yù)后

胰腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，以早期診斷困難、手術(shù)切除率低、預(yù)后差為臨床特點，病人5年總體生存率僅為10%，診斷與治療極具挑戰(zhàn)性^［1］。手術(shù)切除雖有根治可能，但由于其惡性程度極高的生物學(xué)行為，僅20%~30%確診病人具有手術(shù)切除機會，約50%的病人合并遠處轉(zhuǎn)移，還有約30%的病人因腫瘤累及局部主要血管而呈局部進展期表現(xiàn)^［2］。依據(jù)目前胰腺癌診斷與治療的指南及共識，局部進展與合并遠處轉(zhuǎn)移屬于不可切除，病人中位生存時間僅為6~9個月^［1］。近年在多學(xué)科團隊（multidisciplinary team，MDT）診斷與治療模式下，胰腺癌的治療理念與策略均有較大進展，特別是在新型化療藥物及其方案不斷豐富的背景下，針對局部進展期胰腺癌的轉(zhuǎn)化治療、胰腺癌合并寡轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除等熱點課題，沖擊甚至顛覆了傳統(tǒng)胰腺癌的治療模式^［3］。筆者述評胰腺癌合并肝臟寡轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀，探討其外科治療指征，評價治療效果。

一、胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移的定義及外科治療適應(yīng)證

肝臟是胰腺癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移器官，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移一直被認為是手術(shù)的絕對禁忌證。傳統(tǒng)觀點認為發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌，手術(shù)治療對病人生存無益。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也未推薦對任何轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人進行手術(shù)治療。日本胰腺協(xié)會發(fā)布的指南推薦手術(shù)治療僅適用于根治性切除術(shù)后殘余胰腺局部復(fù)發(fā)及部分肺轉(zhuǎn)移病人，不推薦對合并肝轉(zhuǎn)移病人行手術(shù)治療^［4］。

隨著胰腺癌MDT診斷與治療模式建立及治療手段的豐富，手術(shù)治療可改善胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人預(yù)后^［5］。但上述研究均為小樣本回顧性研究，證據(jù)等級不高，具有較強的嘗試探索性質(zhì)。目前尚無明確的胰腺癌合并同時性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)指征，篩選手術(shù)獲益病人是目前研究的熱點與難點。筆者回顧近年文獻，提示具有以下指征病人，有望從手術(shù)治療中獲益：（1）肝臟寡轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移癌局限于肝臟，轉(zhuǎn)移癌負荷極低可通過手術(shù)完全切除。（2）經(jīng)全身系統(tǒng)治療后，血清腫瘤標(biāo)志物顯著下降、原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶顯著縮小。（3）系統(tǒng)治療期間無新發(fā)病灶出現(xiàn)。（4）病人體能狀態(tài)良好可耐受手術(shù)。但是，臨床實踐中對上述指征的掌控較寬泛，缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)，如轉(zhuǎn)移灶的具體大小、數(shù)目、術(shù)前放化療方案的選擇、化療周期、治療有效性的評價標(biāo)準(zhǔn)均尚不明確。目前，手術(shù)與否的決策仍多數(shù)基于術(shù)者的主觀評價及病人意愿。

而胰腺癌寡轉(zhuǎn)移定義存在爭議。Damanakis等^［6］認為：僅憑轉(zhuǎn)移灶大小及數(shù)目不足以定義寡轉(zhuǎn)移，還應(yīng)考慮腫瘤生物學(xué)行為，基于對128例合并遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人隨訪及預(yù)后分析，提出胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)為：（1）轉(zhuǎn)移灶局限于單器官數(shù)目≤4個。（2）腫瘤標(biāo)志物CA19?9<1 000 U/mL。（3）腫瘤經(jīng)一線化療方案治療后呈穩(wěn)定或緩解狀態(tài)。Damanakis等^［6］認為：滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的病人可從多模式治療包括手術(shù)治療中獲益。虞先濬團隊正在開展的一項關(guān)于胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移同期手術(shù)治療的前瞻性多中心研究，提出胰腺癌肝臟寡轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)為排除其他遠處轉(zhuǎn)移后，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤3個，其他入組標(biāo)準(zhǔn)包括：經(jīng)FOLFIRINOX等方案化療后腫瘤縮小或穩(wěn)定；原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶可切除；治療期間無新發(fā)病灶出現(xiàn)；治療后CA19?9下降≥50%或絕對值<500 U/mL^［7］。

由于胰腺癌根治術(shù)特別是胰十二指腸切除術(shù)的復(fù)雜性，聯(lián)合肝切除必然會增加手術(shù)創(chuàng)傷及圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。基于腫瘤學(xué)評價風(fēng)險與獲益，篩選優(yōu)勢人群，目前仍缺乏客觀評價標(biāo)準(zhǔn)。所以，筆者認為：在胰腺癌聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除指征方面應(yīng)審慎，強調(diào)在根治的基礎(chǔ)上選擇擴大切除，而非姑息性擴大。

二、胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移的術(shù)前治療及其療效評估

在缺乏有效判斷腫瘤生物學(xué)行為手段的前提下，術(shù)前系統(tǒng)治療可評估腫瘤生物學(xué)行為、篩選潛在獲益人群、消滅微轉(zhuǎn)移病灶等。一項Meta分析結(jié)果顯示：胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人，接受初始化療后再行手術(shù)治療組病人的中位總體生存時間達23.0~56.0個月，顯著優(yōu)于僅行化療組病人的11.0~16.4個月，末次化療至手術(shù)的中位間隔時間為2.0~12.0個月，術(shù)前化療組中73%病人應(yīng)用FOLFIRINOX方案^［8］。Crippa等^［5］報道胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人的臨床病理資料，其中129例病人術(shù)前未行化療直接行同期手術(shù)，總體生存時間為7.6~14.5個月；71例病人先行化療再行手術(shù)，總體生存時間為34.0~56.0個月，兩組病人預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究中術(shù)前化療選擇FOLFIRINOX方案病人占54.5%，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案占45.5%^［5］。該研究結(jié)果還顯示：直接手術(shù)組與未行手術(shù)僅行化療組病人的中位生存時間分別為10.7個月和13.4個月，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義^［5］。這提示病人未能從手術(shù)治療中獲益?；熀筮M行手術(shù)治療的病人僅為初診胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人的4.0%~8.5%^［5］。這表明術(shù)前化療在以治療為目的的同時，還可篩選潛在獲益病人，發(fā)揮觀察腫瘤生物學(xué)行為的作用。

血清腫瘤標(biāo)志物水平作為評價系統(tǒng)治療效果的客觀指標(biāo)，被廣泛采用。Frigerio等^［9］認為：CA19?9恢復(fù)至正常水平或有明顯下降時，可考慮手術(shù)治療。Crippa等^［10］認為：CA19?9下降應(yīng)>90%。Wright等^［11］認為：CA19?9下降應(yīng)>50%，可考慮手術(shù)治療。Shi等^［12］認為：血清CA125有助于判斷胰腺癌轉(zhuǎn)移負荷，其水平為38~62 U/mL時，病人可從手術(shù)治療中獲益；當(dāng)CA125水平>62 U/mL時，病人無法行手術(shù)治療且預(yù)后不佳。

目前，對于系統(tǒng)性治療效果的影像學(xué)評價也缺乏一致性量化標(biāo)準(zhǔn)。鑒于胰腺癌間質(zhì)組織極為豐富的特殊性，目前廣泛采用的以腫瘤大小判斷放化療效果的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，不足以體現(xiàn)胰腺癌及其轉(zhuǎn)移灶的治療效果及其腫瘤生物學(xué)行為^［13］。近年來功能影像組學(xué)發(fā)展迅速，液體活組織檢查等新技術(shù)亦有助于療效評估并預(yù)測可切除性，但仍缺乏數(shù)據(jù)積累。

筆者認為：對于術(shù)前明確診斷的胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人，應(yīng)首先行全身系統(tǒng)治療，根據(jù)病人一般情況及體能狀態(tài)選擇術(shù)前治療方案，推薦聯(lián)合治療方案。在MDT模式下，結(jié)合影像學(xué)、PET?CT檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測等綜合評效并選擇后續(xù)治療方案。

三、胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移的外科治療時機與手術(shù)方式

術(shù)前系統(tǒng)性治療的周期及治療后手術(shù)時機目前并無定論。筆者行胰腺癌新輔助治療及轉(zhuǎn)化治療的經(jīng)驗顯示：2~4個周期（6~8周）術(shù)前系統(tǒng)治療后評估療效。也有研究結(jié)果顯示：>6個周期的化療與預(yù)后改善相關(guān)^［14］。筆者認為：胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移術(shù)前系統(tǒng)治療結(jié)束后4~8周行手術(shù)治療，不推薦>8周再行手術(shù)治療，因為化療結(jié)束后時間較長易導(dǎo)致腫瘤局部纖維化，加大手術(shù)難度與風(fēng)險。

Hackert等^［15］回顧性研究85例胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人的臨床病理資料，其中胰腺原發(fā)病灶與肝轉(zhuǎn)移灶同期切除62例、分期切除23例；手術(shù)方式分別為胰十二指腸切除術(shù)36例，全胰腺切除術(shù)14例，胰體尾切除術(shù)34例，其他1例。該研究結(jié)果顯示同期或分期手術(shù)、胰腺原發(fā)腫瘤位置對病人預(yù)后的影響比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。同期手術(shù)的62例病人，僅3例行解剖性肝切除術(shù)，其余均行肝轉(zhuǎn)移灶局部切除術(shù)^［15］。肝段、半肝等較大范圍的解剖性肝切除術(shù)多選擇與胰腺手術(shù)分期施行。病人均為肝臟寡轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶長徑<1 cm占43.0%，長徑為1~2 cm占31.7%^［15］。僅3例病人術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為肝轉(zhuǎn)移灶>3個，其余病人肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目均≤3個^［15］。

一項來自歐洲6家胰腺醫(yī)學(xué)中心138例胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人的回顧性研究結(jié)果顯示：原發(fā)性胰頭癌與胰體尾癌比較，前者更能從手術(shù)治療中獲益，胰頭癌病人手術(shù)與非手術(shù)治療預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（13.6個月比7.0個月，P<0.001）；胰體尾癌病人手術(shù)與非手術(shù)治療預(yù)后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（14個月比15個月，P=0.312）^［16］。上述結(jié)果可能與入組病人的異質(zhì)性及選擇偏倚有關(guān)。

筆者認為：就目前有限的研究結(jié)果而言，胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移提倡行同期肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)前應(yīng)審慎評估手術(shù)創(chuàng)傷及病人系統(tǒng)治療后對聯(lián)合臟器切除的耐受性；基于損傷控制原則，提倡行肝轉(zhuǎn)移灶局部切除術(shù)。胰體尾切除術(shù)因無需消化道重建，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險小于胰十二指腸切除術(shù)。因此，肝轉(zhuǎn)移灶常選擇前者施行手術(shù)切除。

四、術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)胰腺癌合并肝臟寡轉(zhuǎn)移的治療策略

胰腺癌合并遠處臟器轉(zhuǎn)移原則上為手術(shù)禁忌證，應(yīng)通過術(shù)前影像學(xué)檢查爭取術(shù)前明確原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移性病灶的部位、大小及數(shù)目等，對于影像學(xué)診斷不明確者，術(shù)中可先行腹腔鏡探查，以發(fā)現(xiàn)術(shù)前未能檢測到的隱匿性病灶，避免不必要的姑息性切除。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，術(shù)前多可明確腫瘤TNM分期，傳統(tǒng)經(jīng)開腹探查后再抉擇切除手術(shù)方式的情況已減少，但也存在少數(shù)胰腺癌合并遠處轉(zhuǎn)移特別是粟粒樣轉(zhuǎn)移病人，術(shù)中才被發(fā)現(xiàn)。對于術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)肝臟寡轉(zhuǎn)移病人的治療策略，仍存在爭議。

歐洲多中心回顧性研究結(jié)果顯示：69例胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移行同期手術(shù)治療的病人，肝臟寡轉(zhuǎn)移病灶多為術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)；與對照組69例僅行剖腹探查未行手術(shù)切除的胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移病人比較，手術(shù)切除組病人中位生存時間顯著延長（14.5個月比7.5個月，P<0.001）^［16］。同期手術(shù)切除組病人術(shù)前評估均為可切除胰腺癌，僅14%病人行術(shù)前化療，預(yù)后雖好于未切除病人，但仍差于術(shù)前明確遠處轉(zhuǎn)移后行系統(tǒng)治療+手術(shù)切除病人^［16］。筆者認為：肝臟寡轉(zhuǎn)移灶也應(yīng)爭取在術(shù)前診斷，給予系統(tǒng)治療。對于術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移灶，術(shù)中經(jīng)仔細評價為寡轉(zhuǎn)移，有R₀切除可能，病人術(shù)前狀態(tài)良好且肝功能可耐受手術(shù)，可嘗試同期手術(shù)治療，特別是對于胰體尾癌病人，手術(shù)創(chuàng)傷相對較小，更值得嘗試。

肝臟廣泛轉(zhuǎn)移病人，胰腺癌姑息性切除不能改善預(yù)后，且還可導(dǎo)致全身系統(tǒng)治療推遲，不利于病人遠期生存。Haeno等^［17］運用數(shù)學(xué)模型分析228例胰腺癌病人影像學(xué)檢查和尸體解剖相關(guān)數(shù)據(jù)顯示：（1）腫瘤長徑與轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著相關(guān)，腫瘤長徑為1、2、3 cm胰腺癌轉(zhuǎn)移率分別為28%、73%、94%。（2）PET?CT檢查比CT檢查診斷遠處轉(zhuǎn)移具有更高靈敏度。（3）術(shù)中腹腔鏡探查證實胰腺癌腹腔微小轉(zhuǎn)移灶的陽性率為11%~56%。筆者認為：對擬行切除手術(shù)且合并有高危因素的胰腺癌病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行PET?CT檢查；腹腔鏡探查創(chuàng)傷較小，檢出隱匿病灶后潛在獲益較大，因此也應(yīng)提倡積極開展。

五、胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的外科治療

對胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移灶是否行手術(shù)治療爭議更大。Hackert等^［15］報道23例胰腺癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移癌再行手術(shù)切除的病人經(jīng)驗，肝切除術(shù)距離胰腺手術(shù)中位間隔時間為18.4個月，肝切除術(shù)后中位生存時間為14.8個月，顯著優(yōu)于胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移行對癥姑息治療病人。Schwarz等^［18］報道全世界7家醫(yī)學(xué)中心25例胰腺癌術(shù)后因肝臟寡轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù)治療病人的臨床資料，肝切除術(shù)與胰腺手術(shù)的中位間隔時間為17.8個月，肝切除術(shù)后1、3、5年生存率分別為64%、12%、0，總體中位生存時間為36.8個月；非手術(shù)治療組為9.2個月，兩者生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步研究結(jié)果顯示：胰腺癌術(shù)后至發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時間是影響病人預(yù)后的重要因素，可反映腫瘤生物學(xué)行為，間隔時間越長，從手術(shù)治療中潛在獲益的概率越高^{［15，19］}。Mitsuka等^［20］報道17例胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移病人，其中9例行轉(zhuǎn)移灶切除，8例行姑息性化療，手術(shù)組與非手術(shù)組比較，其中位生存時間顯著延長（31個月比7個月，P=0.000 8）。肝轉(zhuǎn)移灶局部切除是主要手術(shù)方式。手術(shù)組病人中6例胰腺癌術(shù)后行化療，末次化療與肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)間隔時間均>3周。Mitsuka等^［20］總結(jié)胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療指征：（1）僅發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。（2）轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目≤3個。（3）觀察3個月無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。（4）胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移切除后再發(fā)肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)指征同第一次，但要求前一次手術(shù)后的無復(fù)發(fā)時間≥12個月。

Park等^［21］報道34例行RFA治療的胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移病人，中位生存時間為14個月，其中肝轉(zhuǎn)移灶長徑≤2 cm及中、高分化是病人術(shù)后長期生存的獨立預(yù)測因素；但RFA術(shù)后16例病人出現(xiàn)異位肝內(nèi)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時間為術(shù)后91.5 d。筆者認為：胰腺癌術(shù)后難以耐受肝切除術(shù)，對于肝轉(zhuǎn)移灶長徑≤2 cm病人，可考慮RFA治療。

六、結(jié)語

綜上，胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移的外科治療在技術(shù)方面安全可行，但對病人預(yù)后改善作用即有效性評價仍有待臨床研究證實。目前有限的臨床研究結(jié)果提示，胰腺癌合并同時性肝臟寡轉(zhuǎn)移的部分病人，經(jīng)術(shù)前治療篩選后選擇同期或分期手術(shù)切除，可能潛在獲益。筆者提倡開展相關(guān)臨床研究，胰體尾癌合并肝臟寡轉(zhuǎn)移的手術(shù)安全性高于胰頭癌，前者可嘗試行同期手術(shù)切除。

利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻略