我們的記憶不是自己漸漸消逝的。其實，從記憶形成的那一刻起，大腦就不斷編輯著我們的回憶。
Dalmeet Singh Chawla
封面： Mike McQuade
經(jīng)過幾十年專注于研究大腦如何獲取信息，人們得到了這樣的結(jié)論：短期記憶在大腦中被編碼成了神經(jīng)元活動的不同方式，而長期記憶對應(yīng)著神經(jīng)元聯(lián)結(jié)方式的改變。
然而，大腦如何遺忘，卻被記憶研究者遺忘了。“我一生中經(jīng)歷的絕大多數(shù)事情——我現(xiàn)在正經(jīng)歷的自己對身邊事情有意識的狀態(tài)——等到80歲，幾乎都不會記得?！边~克爾·安德森（Michael Anderson）說。他在劍橋大學(xué)研究記憶，并從上世紀90年代起關(guān)注遺忘。“神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域怎么從來沒把遺忘當(dāng)回事呢？”
“沒有遺忘，便完全不會有記憶?！痹诿商乩麪桘溂獱柎髮W(xué)研究記憶與遺忘的奧利弗· 哈爾特（Oliver Hardt）說。如果我們把一切都記住，他說，大腦就一直被多余的記憶淹沒，導(dǎo)致效率低下。“我認為大腦是個無序的編碼設(shè)備。”每天晚上，人們能很輕松地回憶白天那些平凡無奇的事情，巨細靡遺，然而過了幾天、幾周，就忘得差不多了。
他認為原因在于大腦沒法立即分辨信息是否重要，只好在一開始盡量記得越多越好，然后逐漸忘掉絕大多數(shù)事情。“遺忘起到過濾器的作用?！惫柼卣f，“它過濾掉了大腦認為無關(guān)緊要的東西?！?/strong>
近幾年，一些實驗終于慢慢揭開了這臺過濾器的工作原理。
記憶迷蹤
記憶是一個復(fù)雜的主題。最主要的原因在于，從海蛞蝓、昆蟲這些簡單的生物到人類等擁有復(fù)雜大腦的動物，都擁有記憶。各異的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致記憶運作方式的不同。而且，即使同一物種也可能擁有多種類型的記憶，它們由不同的腦區(qū)負責(zé)，卻又交織雜一起。以哺乳動物為例，新近獲取的記憶通常依賴于海馬體，而更長期的記憶則需要多個大腦皮層區(qū)域的參與。不同類型記憶的內(nèi)在機制也不盡相同。
這是一張被熒光蛋白質(zhì)染色的嚙齒類動物腦組織切片放大圖，閃著綠光的部分是海馬體中儲存印痕的細胞；這些記憶是實驗者刻意植入的。
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圖片來源：Dheeraj Roy, Tonegawa Lab/MIT
這種多樣性讓人們漸漸意識到，遺忘，即記憶的功能性喪失，也可能有不止一種形式。以往有關(guān)遺忘的理論大多強調(diào)相對被動的過程，將記憶的喪失看作是這些記憶的物理痕跡（一些學(xué)者稱之為“印痕”）的自然瓦解，或變得難以訪問所導(dǎo)致的。典型的印痕（engrams）可以是腦細胞間的某種相互聯(lián)結(jié)，約束著它們以特定的方式放電。這種遺忘過程可能包括編碼記憶的神經(jīng)元之間聯(lián)結(jié)的自發(fā)性衰退，這些神經(jīng)元的隨機死亡，負責(zé)鞏固穩(wěn)定記憶的系統(tǒng)的故障，還有環(huán)境提示等幫助我們讀取記憶的因素的消失。
然而現(xiàn)在，研究人員正在更加關(guān)注主動擦除或隱藏那些記憶印痕的機制。
內(nèi)在遺忘
2017年，羅納爾多·戴維斯（Ronald Davis）和鐘毅發(fā)表論文，正式定義了一種形式的主動遺忘，叫做內(nèi)在遺忘（intrinsic forgetting）。內(nèi)在遺忘與一個特定的腦細胞子群有關(guān)，它們能夠抹去記憶細胞中的印痕——戴維斯和鐘毅隨性地取名為“遺忘細胞”。
這個想法源于戴維斯，他是佛羅里達州斯克里普斯研究所的一位神經(jīng)科學(xué)家。他和同事在讓果蠅接觸某種臭味的同時，對它們施加溫和的電擊。果蠅很快學(xué)會了將臭味與電擊聯(lián)系起來，并躲避臭味。
戴維斯及同僚觀察了果蠅大腦中一群叫做蕈形體神經(jīng)元的細胞，它們不斷相互輸送神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。他們發(fā)現(xiàn)多巴胺在記憶中扮演著雙重角色，既形成記憶，又幫助遺忘。他們訓(xùn)練果蠅，并阻斷了針對蕈形體神經(jīng)元的多巴胺釋放，三小時后，果蠅的記憶水平提高了一倍。
戴維斯及同僚的解釋是，一旦新記憶形成，以多巴胺為基礎(chǔ)的遺忘機制就開始抹除它。戴維斯認為遺忘細胞能對創(chuàng)造記憶印痕的結(jié)構(gòu)性變化進行逆向操作，從而“擦掉”記憶。遺忘細胞有一種復(fù)原到記憶形成之前的狀態(tài)的自然傾向，除非這段記憶出于某種原因被認為是重要的——在這種情況下，印痕通過某種鞏固過程得以保存，記憶與遺忘之間達成平衡。
“或許大腦注定要遺忘信息，這是大腦的運行機制?！贝骶S斯說。他指出，大腦的某處可能存在一種判斷機制，當(dāng)遇上值得長時間記憶的東西時，它才會決定廢止遺忘過程。
清華大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家鐘毅和他的隊伍也成功地操控了小鼠的遺忘。他們于2016年發(fā)現(xiàn)，許多情況下，當(dāng)海馬體神經(jīng)元中一種叫做Rac1的蛋白質(zhì)被抑制時，記憶的保存時間從不到72小時延長到了至少120小時；增強Rac1的活性則會讓記憶在24小時內(nèi)煙消云散。鐘毅及同僚較早的研究顯示，Rac1在果蠅的幾種形式的遺忘中也起到類似作用。
在2017年合作撰寫的文獻綜述中，戴維斯和鐘毅主張這些發(fā)現(xiàn)都表明了以多巴胺和Rac1為媒介的細胞過程能夠不斷削弱新形成的記憶。“從這個角度來看，被內(nèi)在遺忘機制操控著的遺忘也許是大腦的缺省狀態(tài)；內(nèi)在遺忘可能長期在一個較低的水平發(fā)生著，慢慢地移除每一段新近獲得的記憶，雖然它的強度可能受制于一些內(nèi)在和外在因素的調(diào)節(jié)。”他們寫道。
新神經(jīng)元，舊記憶
神經(jīng)新生（neurogenesis），即大腦中新神經(jīng)元的誕生，似乎是另一種可以導(dǎo)致特定形式的遺忘的細胞過程。
神經(jīng)新生與記憶和遺忘的關(guān)系很復(fù)雜。早先研究顯示神經(jīng)新生對于新記憶的形成至關(guān)重要：動物實驗顯示，抑制海馬體中神經(jīng)新生的藥物能夠干擾新記憶的形成，而在學(xué)習(xí)新任務(wù)之前注射增強神經(jīng)新生的藥物，則有助于學(xué)習(xí)過程。
然而，多倫多大學(xué)及病童醫(yī)院的神經(jīng)科學(xué)家保羅·?？颂m（Paul Frankland）和同事們在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)新生對記憶不只有積極作用。
他們在實驗中首先讓小鼠通過任務(wù)訓(xùn)練創(chuàng)造新記憶，幾小時后再用藥物提高它們的神經(jīng)新生水平，以檢測海馬體中新神經(jīng)元的整合是否會影響既有記憶的穩(wěn)定性。約一個月后，福克蘭的團隊發(fā)現(xiàn)相較于神經(jīng)新生沒有被增強的對照組，這些小鼠對訓(xùn)練的回憶情況要糟糕很多。
?？颂m推測神經(jīng)新生會讓從海馬體中讀取既有記憶變得困難重重。如果新增加的神經(jīng)聯(lián)結(jié)與保存舊記憶的回路重合，舊的印痕可能受損，或者讓舊記憶與新記憶混淆不清。?？颂m把這種情況比作電路維修：“一旦你開始重新連線，舊電路中的任何信息都可能降解。”
今年早些時候發(fā)表的一項后續(xù)研究提供了支持此理論的證據(jù)：海馬體神經(jīng)新生對相對新近的記憶有著更為顯著的負面影響，而久遠的記憶似乎不受損害。久遠記憶對這種效應(yīng)不敏感的原因在于，?？颂m解釋道，大腦能夠?qū)⒅匾挠洃浿饾u從海馬體轉(zhuǎn)移到皮層，進行長期存儲。因此，海馬體神經(jīng)新生對于一星期前的記憶的摧毀性遠大于幾個月前甚至幾年前的記憶。
事實上，?？颂m還注意到神經(jīng)新生造成的海馬體回路重塑所導(dǎo)致的遺忘，要比戴維斯和鐘毅觀察到的以多巴胺和Rac1為基礎(chǔ)的內(nèi)在遺忘緩慢得多：新生的神經(jīng)元要花費數(shù)星期創(chuàng)造新聯(lián)結(jié)，隨后才能為遺忘過程做出貢獻。
被遺忘的記憶去哪了？
不論記憶由于何種機制被遺忘，它們之后又去哪了呢？它們是否不留一絲痕跡？還是以某種我們無法通達的形式持存著？
卡林-亞格曼夫婦（Robert Calin-Jageman和Irina Calin-Jageman）于去年發(fā)表的研究似乎提供了一系列答案，至少針對部分類型的記憶。他們在伊利諾伊州河岸森林的多米尼加大學(xué)掌管著一所行為神經(jīng)科學(xué)實驗室。兩人曾研究了十年海蛞蝓如何形成記憶，最近他們將注意力轉(zhuǎn)向研究這種動物遺忘的神經(jīng)科學(xué)。
— Robert Calin-Jageman
在實驗的第一階段，卡林-亞格曼夫婦讓海蛞蝓身體的一側(cè)對電擊“敏感”，另一側(cè)則保持原狀。也就是說，他們教會海蛞蝓受到訓(xùn)練的那一側(cè)身體產(chǎn)生更強烈的反射式反應(yīng)。經(jīng)過一周的休息，海蛞蝓遺忘了習(xí)得的反應(yīng)之后，身體兩側(cè)對電擊的反應(yīng)又變得均衡了。
然后，研究者再用一輪中等強度的電擊刺激海蛞蝓的記憶。“提醒”的次日，他們發(fā)現(xiàn)和第一階段一樣，先前受過“敏感”處理的那一側(cè)身體比未經(jīng)訓(xùn)練的一側(cè)反應(yīng)更大。這一差異意味著在動物大腦的某處，還殘留著一些“記憶碎片”。“神經(jīng)系統(tǒng)將從前痛苦的經(jīng)歷編碼儲存，導(dǎo)致了動物行為變化?！绷_伯特·卡林-亞格曼說。
“這說明在受過訓(xùn)練的那一側(cè)，還留有一些先前敏感化的記憶的碎片。”他說，這暗示了“大腦里一定有什么潛在的東西”保存了關(guān)聯(lián)。甚至一周后（相對于海蛞蝓一年的生命已經(jīng)是很長的時間了），它的大腦還不能回復(fù)到獲得記憶之前的狀態(tài)。“我們的成果證明了遺忘不只是記憶的被動衰退。”艾瑞納·卡林-亞格曼說，“一切都不只是逐漸消退，或徹底不見。”
— Irina Calin-Jageman
為了尋找還有什么從遺忘過程中“幸存”下來，卡林-亞格曼夫婦及同僚觀察了海蛞蝓兩側(cè)大腦的基因表達，尤其是先前實驗中識別出的與記憶存儲相關(guān)的1200個基因。結(jié)果，其中的11個基因在海蛞蝓大腦的一側(cè)仍有活性，在另一側(cè)則沒有，雖然它們已經(jīng)顯然忘記了電擊。
目前還不清楚這11個基因為什么仍然活躍，以及它們有什么功能。我們也無法確定它們的活躍與被遺忘的記憶直接相關(guān)，研究者需要操控這些基因才能給出答案。但這些基因與記憶相關(guān)的可能性，無論是參與了保存印痕還是抹除印痕的工作，都已經(jīng)讓卡林-亞格曼夫婦無比興奮。
卡林-亞格曼夫婦的實驗室開展的海蛞蝓研究識別出了一些神經(jīng)系統(tǒng)中的基因，它們或能幫助保存被抹除的記憶的碎片。
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圖片來源：Dominican University
卡林-亞格曼夫婦還有進一步的發(fā)現(xiàn)，他們觀察到海蛞蝓體內(nèi)一種叫做FMRF氨基化合物（FMRFamide）的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的表達有所增強。FMRF氨基化合物對海蛞蝓的意義，就像多巴胺之于哺乳動物。這樣一來，F(xiàn)MRF氨基化合物的分泌可能是為了擾亂記憶，這與戴維斯在果蠅的內(nèi)在遺忘中觀察到的多巴胺變化類似。
操控記憶
似乎和消化、排泄一樣，遺忘是一種生理過程。這讓羅伯特·卡林-亞格曼很激動，因為這意味著我們可以（至少在理論上）對遺忘“上下其手”。他謹慎地推測道，如果在人體中也有類似的作用，未來的科學(xué)家或許能夠幫助人們快速遺忘痛苦的記憶，而讓美好的記憶長存。
對遺忘過程的操控也許終將被運用于阿茲海默癥等神經(jīng)退化疾病，以及其他多發(fā)于老年人的認知衰退，它們也會帶來過度遺忘。或許，創(chuàng)傷后應(yīng)激癥患者（他們被特定的想法攫?。┑牟∏橐材艿玫骄徑??！耙坏┙议_了大腦遺忘的真相，我們或許就能削弱那些不好的記憶了。”?？颂m說。他還指出受控遺忘或許還可以幫助戒除上癮。
戴維斯說，受控遺忘在未來究竟有多少應(yīng)用的潛能，或許取決于我們能否理解透徹主動遺忘的機制。他猜測有一些機制還沒有被發(fā)現(xiàn)。
在受控遺忘被應(yīng)用于臨床之前，我們還得先仔細思考一下倫理問題。“如果人們可以選擇遺忘哪些事情，可能是種很危險的情況。”?？颂m補充道，“但如果只是服用藥物促進普遍的遺忘，就沒什么倫理隱患了?！?/span>
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翻譯：有耳
校對：亦蘭
編輯：EON
原文：https://www.quantamagazine.org/to-remember-the-brain-must-actively-forget-20180724/
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