文章轉(zhuǎn)載自：劍膽琴心的流水賬
張女士，今年65歲了，體檢發(fā)現(xiàn)左側(cè)肝內(nèi)膽管結(jié)石10余年，每隔1~2年發(fā)作一次，發(fā)熱，腹痛，惡心嘔吐。到醫(yī)院診斷為肝內(nèi)膽管結(jié)石并膽管炎，每次輸液治療3~5天就好轉(zhuǎn)。醫(yī)生建議她手術(shù)治療，需要切除含有肝內(nèi)膽管結(jié)石的左側(cè)肝臟。她感覺(jué)每次藥物都能好轉(zhuǎn)，不想做手術(shù)，也一直未引起重視。
前不久感覺(jué)胃口較差、體重減輕、乏力明顯。到醫(yī)院檢查，CT提示肝左葉巨大腫瘤，侵犯到第二肝門，肝中靜脈和肝左靜脈，向前侵犯到門靜脈左支。
當(dāng)?shù)蒯t(yī)院認(rèn)為已經(jīng)無(wú)法手術(shù)了，這可讓張女士一家大吃一驚。長(zhǎng)了腫瘤而且可能切不掉了。緊急通過(guò)朋友聯(lián)系到上海市同濟(jì)醫(yī)肝膽外科施寶民主任。施主任說(shuō)可以來(lái)醫(yī)院再檢查，評(píng)估是否可以手術(shù)。在充分的評(píng)估和準(zhǔn)備后，施寶民主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)成功得實(shí)施了左半肝切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)順利，第8天出院。病理證實(shí)是左肝的膽管細(xì)胞肝癌。
那么什么是“肝膽細(xì)胞癌”呢？
一、什么是肝膽管細(xì)胞癌
肝臟的惡性腫瘤根據(jù)細(xì)胞來(lái)源主要分為兩類，一種是來(lái)源于肝細(xì)胞的腫瘤，即一般所說(shuō)的肝細(xì)胞肝癌；還有一種源于肝臟內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，稱之為肝膽管細(xì)胞癌；也有少部分是混合型的，既有肝細(xì)胞肝癌的成分，也有肝膽管細(xì)胞肝癌的成分。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是指發(fā)生于二級(jí)膽管及以上膽管上皮的癌癥，因?yàn)檫@一部分膽管位于肝臟里面，所以叫肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，以此區(qū)分肝門部膽管癌以及肝外膽管癌。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%。近20年來(lái)，全球范圍內(nèi)肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。根治性手術(shù)切除是目前惟一可能治愈肝內(nèi)膽管癌的治療方式，因肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病隱匿,侵襲性強(qiáng), 大部分病人確診時(shí)多處晚期，失去了根治性切除的機(jī)會(huì)。由于缺乏有效治療方法,肝內(nèi)膽管癌預(yù)后極差，兇險(xiǎn)異常。
二、肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素和篩查
目前對(duì)肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報(bào)道，以下因素可能與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病相關(guān)，但也有部分病人的病因不明。
肝內(nèi)膽管結(jié)石：
肝內(nèi)膽管結(jié)石與膽管惡性腫瘤的相關(guān)性已被普遍接受。
病毒性肝炎：
HBV和 HCV感染，及其所導(dǎo)致的肝硬化已被證實(shí)是肝內(nèi)膽管癌的重要危險(xiǎn)因素。
原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）：
已有的研究結(jié)果證實(shí)：PSC與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，有PSC背景的肝內(nèi)膽管癌病人具有年齡偏年輕的特點(diǎn)。
先天性膽道異常：
先天性膽道異常包括Carolis氏病、膽總管囊狀擴(kuò)張癥和先天性肝纖維化等。
其他危險(xiǎn)因素：
肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露等。
《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版）》建議：
（1）肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、PSC、先天性膽道異常、肝吸蟲(chóng)病、代謝性疾病、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露等可能是肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。
（2）對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的人群，超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為目前的早期篩查手段（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。
（3）鼓勵(lì)開(kāi)展更深入的肝內(nèi)膽管癌流行病學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物研究，為高危人群的確定和篩查提供基礎(chǔ)。
三、肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷和分型
1.大體分型：
肝內(nèi)膽管癌大體分型包括腫塊形成型、管周浸潤(rùn)型、管內(nèi)生長(zhǎng)型和混合生長(zhǎng)型4種類型。腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌最為常見(jiàn)，占比>85%。該型肝內(nèi)膽管癌通常有明確的腫瘤邊界，但通常缺乏完整包膜，手術(shù)切面呈灰色或灰白色，質(zhì)地較硬，可有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；管周浸潤(rùn)型常沿膽管侵襲性生長(zhǎng)和擴(kuò)散，可導(dǎo)致膽管狹窄；管內(nèi)生長(zhǎng)型的特征是擴(kuò)張的膽管內(nèi)存在乳頭狀或結(jié)節(jié)狀病變；混合生長(zhǎng)型的特征是腫瘤內(nèi)存在多種大體分型表現(xiàn)和生長(zhǎng)模式。
2.組織病理學(xué)診斷和分型：
肝內(nèi)膽管癌的組織病理學(xué)表現(xiàn)包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕見(jiàn)的變異型。由于缺乏與其他肝臟轉(zhuǎn)移性腺癌相鑒別的可靠生物學(xué)標(biāo)志物，因此，肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷尚需結(jié)合臨床特征和血清學(xué)檢查結(jié)果。肝內(nèi)膽管癌的生物學(xué)標(biāo)志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫組織化學(xué)染色均表現(xiàn)為胞質(zhì)陽(yáng)性染色，此外，還可輔以pCEA和AQP-1的免疫組織化學(xué)染色，也表現(xiàn)為胞質(zhì)陽(yáng)性染色。
3.鑒別診斷：
肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷需與混合型肝癌、低分化肝細(xì)胞癌鑒別。
2020版共識(shí)建議按照WHO 2010版分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肝內(nèi)膽管癌的組織病理學(xué)診斷和分類。2010版分類標(biāo)準(zhǔn)中，混合型肝癌的組織病理學(xué)診斷要點(diǎn)為單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)表現(xiàn)肝細(xì)胞癌和膽管癌組織結(jié)構(gòu)，并同時(shí)表達(dá)兩種惡性腫瘤的生物學(xué)標(biāo)志物。
在腫瘤組織內(nèi)采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì) “7點(diǎn)”基線取材法進(jìn)行組織病理樣本取材，并應(yīng)用肝細(xì)胞癌和膽管癌標(biāo)志物對(duì)同一病理組織切片分別進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，通?？梢澡b別診斷肝內(nèi)膽管癌與低分化干細(xì)胞癌。
4.病理學(xué)分型與預(yù)后的相關(guān)性：
已有的研究結(jié)果顯示：腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后顯著優(yōu)于其他3種大體分型，細(xì)膽管型肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后顯著優(yōu)于膽管型肝內(nèi)膽管癌，病毒性肝炎相關(guān)肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后優(yōu)于肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)肝內(nèi)膽管癌，周邊型肝內(nèi)膽管癌預(yù)后優(yōu)于圍肝門型肝內(nèi)膽管癌。
病毒性肝炎相關(guān)或周邊型肝內(nèi)膽管癌多數(shù)為細(xì)膽管型，部分可能起源于毛細(xì)膽管（膽管直徑<15 μm），與細(xì)膽管癌相似。而近肝門區(qū)的肝內(nèi)膽管癌多數(shù)起源于較大分支膽管，符合膽管型肝內(nèi)膽管癌的組織病理學(xué)特征，其膽管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯的發(fā)生率遠(yuǎn)高于細(xì)膽管型肝內(nèi)膽管癌，從而導(dǎo)致更差預(yù)后。
5. 發(fā)病的分子機(jī)制：
早期的研究結(jié)果顯示慢性膽道炎癥刺激，及膽汁淤積膽汁酸刺激引起炎癥因子釋放、生長(zhǎng)因子激活，可導(dǎo)致IL-6/MAPK/STAT、HGF/MET、EGF、p53等信號(hào)通路調(diào)控失衡，從而引起腫瘤性增殖及促血管生成，以及侵襲轉(zhuǎn)移增強(qiáng)和失凋亡等病理學(xué)改變。
四、肝內(nèi)膽管癌的臨床診斷
1.臨床表現(xiàn)
肝內(nèi)膽管癌的體征和癥狀包括黃疸、腹痛、發(fā)熱、體重減輕、虛弱和瘙癢。但早期肝內(nèi)膽管癌病人通常無(wú)癥狀。與肝外膽管癌不同，肝內(nèi)膽管癌病人也較少出現(xiàn)梗阻性黃疸。腫瘤進(jìn)展時(shí)，病人可出現(xiàn)右季肋區(qū)或背部疼痛、不明原因低熱、體質(zhì)量減輕等。目前，大多數(shù)病人是通過(guò)健康體檢或其他疾病檢查時(shí)依據(jù)影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌。
2.腫瘤標(biāo)志物：
CA19-9、CEA和CA125是肝內(nèi)膽管癌最常用的血清學(xué)標(biāo)志物。上述血清學(xué)標(biāo)志物的特異性尚不理想，但仍具有輔助診斷價(jià)值，并可提示病人預(yù)后。
3.影像學(xué)檢查：
影像學(xué)檢查是肝內(nèi)膽管癌臨床診斷的主要手段，同時(shí)有助于腫瘤分期評(píng)估和可切除性判斷。增強(qiáng)CT和MRI檢查是肝內(nèi)膽管癌的主要臨床診斷手段；PET-CT或PET-MRI檢查對(duì)淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有診斷作用；上述影像學(xué)檢查結(jié)合MRCP檢查有助于判斷肝內(nèi)膽管癌的可切除性。
肝內(nèi)膽管癌在各種影像學(xué)檢查上的表現(xiàn)為：
（1）超聲檢查時(shí)表現(xiàn)為低回聲腫塊，可伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)超聲造影檢查可表現(xiàn)為密度較高的腫瘤。
（2）CT平掃檢查時(shí)表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則低密度腫塊，增強(qiáng)掃描后動(dòng)脈期常見(jiàn)腫瘤邊緣強(qiáng)化，靜脈期和延遲期可見(jiàn)進(jìn)行性信號(hào)減弱。肝內(nèi)膽管癌常見(jiàn)從動(dòng)脈期、靜脈期到延遲期腫瘤中心信號(hào)逐漸增強(qiáng)。此外，增強(qiáng)CT檢查對(duì)肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的提示作用。
（3）MRI檢查時(shí)，肝內(nèi)膽管癌在T1加權(quán)像表現(xiàn)為低信號(hào)，T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號(hào)，T2加權(quán)像也可表現(xiàn)為與纖維化區(qū)域相對(duì)應(yīng)的中心低強(qiáng)度。MRI檢查增強(qiáng)掃描可表現(xiàn)為動(dòng)脈期腫瘤周圍增強(qiáng)，隨后表現(xiàn)為增強(qiáng)信號(hào)同心向填充；延遲期信號(hào)中心性緩慢增強(qiáng)，提示肝內(nèi)膽管癌及其纖維化表現(xiàn)。MRCP檢查可顯示肝內(nèi)膽管癌腫瘤位置，既可與肝外膽管腫瘤相鑒別，也可通過(guò)分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關(guān)系進(jìn)行手術(shù)方案設(shè)計(jì)。
（4）PET-CT檢查對(duì)肝內(nèi)膽管癌診斷的靈敏度可達(dá)80%～90%，尤其對(duì)于腫塊型肝內(nèi)膽管癌有較高檢出率。但由于缺乏組織病理學(xué)證據(jù)，尚無(wú)法對(duì)該檢查的特異度作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。
4.肝穿刺活組織病理學(xué)檢查：
肝穿刺活組織病理學(xué)檢查可確診腺癌組織，結(jié)合其他臨床資料通常有利于診斷肝內(nèi)膽管癌。對(duì)可切除肝內(nèi)膽管癌不建議術(shù)前行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查。
四、肝內(nèi)膽管癌的臨床分期
肝內(nèi)膽管癌腫瘤體積是預(yù)后重要因素，建議術(shù)前和術(shù)后詳細(xì)記錄以利于臨床分期。傳統(tǒng)上將膽道系統(tǒng)的肝內(nèi)腫瘤歸為原發(fā)性肝癌。2010年，第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）將肝內(nèi)膽管癌從肝癌中劃分出來(lái)，歸屬于膽管癌，以便于臨床決策，同時(shí)制作了獨(dú)立的肝內(nèi)膽管癌TNM分期。其中在第7版TNM分期中T分期并未納入腫瘤最大徑這一因素。而隨后第8版TNM分期則納入了腫瘤最大徑這一因素。
此外，與第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)比較，列線圖分期具有個(gè)體化預(yù)后評(píng)估作用，可作為個(gè)體化治療的決策工具。
總體來(lái)說(shuō)，AJCC TNM分期系統(tǒng)可以有助于判斷預(yù)后，但并不能完全準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤能否被切除，是否可切除仍需取決于術(shù)前影像學(xué)的評(píng)估以及術(shù)中的探查情況。
五、肝內(nèi)膽管細(xì)胞的治療
根治性手術(shù)切除目前是肝內(nèi)膽管癌惟一可能的治愈手段。但肝內(nèi)膽管癌病人預(yù)后較差，術(shù)后5年存活率較低，有報(bào)道可達(dá)20%～40%。
肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)治療：
肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響肝內(nèi)膽管癌病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素。由于腫瘤自身特性，肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，約為70%，最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位是肝臟。復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素包括組織學(xué)陽(yáng)性切緣和淋巴結(jié)受累等。一般來(lái)說(shuō)術(shù)后復(fù)發(fā)的治療手段包括再切除、輔助放化療、射頻消融治療及經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療等。
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