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生物通報(bào)道：來自北卡羅來納州大學(xué)教堂山分校生物化學(xué)與生物物理學(xué)系，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究院等處的研究人員在人體胚胎干細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)老鼠器官染色體組中發(fā)現(xiàn)了兩種新型的DNA堿基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基），改變了原有認(rèn)為DNA堿基只有4種（近期增加至6種）的觀點(diǎn)，這對于干細(xì)胞和癌癥的研究具有重要意義。這一研究成果公布在Science雜志上。

文章的通訊作者是北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和生物物理學(xué)教授張毅教授，這位華人科學(xué)家曾入選2008年Science Watch選出的高影響力論文的數(shù)量最多的研究人員，他是分子生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域高影響力論文的數(shù)量最多前十位頂級科學(xué)家之一，發(fā)表了多篇Nature，Science，Cell等頂級雜志文章，是一位高產(chǎn)高效的科學(xué)家。

DNA堿基組成是各種生物一個穩(wěn)定的特征，這種組成不受年(菌)齡以及突變因素以外的外界條件的影響，即使個別基因突變，堿基組成也不會發(fā)生明顯變化。一般認(rèn)為DNA分子含有四種堿基：腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)，這也是我們教科書中提及。近幾年，有人將表觀遺傳學(xué)修飾——5-胞嘧啶甲基稱為第5種堿基，5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）稱為第6中堿基。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了第7種，和第8種DNA堿基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。這兩種堿基實(shí)際上都是由胞嘧啶經(jīng)由張毅教授研究組一直研究的關(guān)鍵蛋白：Tet蛋白修飾后形成。

Tet蛋白是重新編程已經(jīng)分化的細(xì)胞的一種重要功能蛋白，人類和小鼠都擁有Tet蛋白，研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白在DNA脫甲基過程和干細(xì)胞重新編程方面起關(guān)鍵作用。張毅教授研究組近年來都在進(jìn)行這一蛋白的研究工作，他們曾在去年發(fā)現(xiàn)Tet蛋白在干細(xì)胞自我更新功能中的重要作用，今年還發(fā)現(xiàn)這一蛋白能促進(jìn)干細(xì)胞中與多能性相關(guān)的因子的轉(zhuǎn)錄，以及參與Polycomb靶向的發(fā)育調(diào)控因子的抑制。

據(jù)報(bào)道，在去年的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在一個4步反應(yīng)的第一步中，Tet蛋白能將第5種堿基轉(zhuǎn)變?yōu)榈?種堿基，但他們沒有再接再厲，繼續(xù)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，導(dǎo)致他們未能發(fā)現(xiàn)第7種、第8種堿基。在最新的研究中，研究人員重新設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)并探測到了最新的兩種DNA堿基，并在人體胚胎干細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)老鼠器官染色體組的DNA中發(fā)現(xiàn)了它們的蹤跡。

這兩種新堿基代表了DNA脫甲基過程中的一個中間狀態(tài)。通過去甲基化或重新激活DNA甲基化所沉默的腫瘤抑制基因，它們可能為干細(xì)胞重新編程和癌癥研究提供非常重要的信息。這一成果也說明科學(xué)家們可以利用DNA甲基化，重新激活已被沉默的腫瘤抑制基因。

（生物通：萬紋）

原文摘要：

Tet Proteins Can Convert 5-Methylcytosine to 5-Formylcytosine and 5-Carboxylcytosine

5-methylcytosine (5mC) in DNA plays an important role in gene expression, genomic imprinting, and suppression of transposable elements. 5mC can be converted to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) by the Tet proteins. Here, we show that, in addition to 5hmC, the Tet proteins can generate 5-formylcytosine (5fC) and 5-carboxylcytosine (5caC) from 5mC in an enzymatic activity–dependent manner. Furthermore, we reveal the presence of 5fC and 5caC in genomic DNA of mouse ES cells and mouse organs. The genomic content of 5hmC, 5fC, and 5caC can be increased or reduced through overexpression or depletion of Tet proteins. Thus, we identify two previously unknown cytosine derivatives in genomic DNA as the products of Tet proteins. Our study raises the possibility that DNA demethylation may occur through Tet-catalyzed oxidation followed by decarboxylation.