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自上世紀(jì)70年代以來(lái)女性壽命不斷延長(zhǎng)，但由于經(jīng)濟(jì)、社會(huì)等因素女性初次生育年齡升高，女性生育年齡高峰后移，生育力逐漸降低，隨著年齡增加卵巢功能發(fā)生生理性衰退是其主要原因。我國(guó)60%以上符合二孩政策的女性年齡在35歲以上，而這部分女性的基礎(chǔ)卵泡儲(chǔ)備和卵巢反應(yīng)性急劇下降。此外，約1%的育齡女性受到卵巢早衰(POF)疾病的困擾。這些現(xiàn)象的出現(xiàn)使得卵巢衰老的研究和臨床干預(yù)成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)之一。

總卵巢儲(chǔ)備(TOR)包括非生長(zhǎng)卵泡(原始卵泡)和周期性募集的生長(zhǎng)卵泡，后者又稱之為功能性卵巢儲(chǔ)備。通常所指的卵巢儲(chǔ)備特指功能性卵巢儲(chǔ)備。在臨床實(shí)際操作中，多以B超檢測(cè)中直徑2～10 mm的基礎(chǔ)卵泡數(shù)反映功能性卵巢儲(chǔ)備。在既定范圍內(nèi)與年齡相符的功能性卵巢儲(chǔ)備下降是正常的生理性卵巢衰老(NOA)。然而約10%的女性會(huì)出現(xiàn)與年齡不相符的功能性卵巢儲(chǔ)備降低，因其沒(méi)有顯著的臨床癥狀，稱為隱匿性卵巢功能不全(OPOI)。

此外，約1%的女性會(huì)在40歲之前停經(jīng)，功能性卵巢儲(chǔ)備提前耗竭。針對(duì)這種疾病，歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)(ESHRE)最近提出以早發(fā)性卵巢功能不全(POI)代替原有的POF概念。其推薦的POI診斷標(biāo)準(zhǔn)是：出現(xiàn)4個(gè)月以上的月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)，F(xiàn)SH兩次檢測(cè)值高于25 U/L。而原有POF的臨床表現(xiàn)較POI更嚴(yán)重，表現(xiàn)為FSH>40 U/L并伴有超過(guò)4個(gè)月的繼發(fā)性閉經(jīng)。ESHRE提出POI的新概念外延了POF的范圍，體現(xiàn)出發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)卵巢衰老的關(guān)注和早診斷早干預(yù)的思路。我們認(rèn)為，POF可被認(rèn)為是POI中更嚴(yán)重的亞類，在我國(guó)生殖醫(yī)學(xué)臨床工作中仍具有疾病分類的意義。

目前卵巢衰老的診斷主要指標(biāo)包括：年齡、基礎(chǔ)血清FSH、基礎(chǔ)血清抑制素B、血清抗苗勒管激素(AMH)和基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)，此外基礎(chǔ)卵巢體積、基礎(chǔ)血清E2、基礎(chǔ)LH/FSH比值、卵巢間質(zhì)血流等指標(biāo)也受到關(guān)注。AMH是由早期生長(zhǎng)卵泡分泌的，其特異性反映功能性卵巢儲(chǔ)備水平，且不依賴于月經(jīng)周期，較為穩(wěn)定。在40歲之前的卵巢衰老患者中，血清AMH值每年下降5.6%，竇卵泡(2～10 mm)計(jì)數(shù)每年下降4.4%，卵巢體積每年下降1.1%，成為預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備的一個(gè)可靠指標(biāo)。

誘發(fā)卵巢衰老的原因，包括遺傳、DNA損傷修復(fù)、端粒、能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、卵巢微環(huán)境等因素。通過(guò)對(duì)POI患者進(jìn)行全基因外顯子測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)FOXP3、FMR1、FIGLA、FOXL2、AIRE等基因的突變與POI的發(fā)生相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)PI3K/AKT/FoxO3通路的活化導(dǎo)致卵泡過(guò)度激活，成年小鼠出現(xiàn)POI表型。脆性X智力遲緩基因1(FMR1)的RNA 5’ UTR區(qū)域的CGG重復(fù)與卵巢衰老程度呈現(xiàn)正相關(guān)，成為預(yù)測(cè)功能性卵巢儲(chǔ)備的潛在指標(biāo)。卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞內(nèi)增加的DNA雙鏈損傷和DNA修復(fù)缺陷，與卵巢衰老密切相關(guān)。抑癌基因BRCA1/2參與卵巢中的DNA雙鏈損傷修復(fù)，BRCA1突變的小鼠和人都表現(xiàn)出卵泡提前耗竭。衰老的端?？刂评碚撛诜至鸭?xì)胞中已經(jīng)得到證實(shí)，近年來(lái)在小鼠卵母細(xì)胞衰老過(guò)程中也觀察到端?？s短、端粒酶活性降低和氧化應(yīng)激損傷增加等現(xiàn)象。卵母細(xì)胞的線粒體數(shù)量約為20～50萬(wàn)，線粒體DNA拷貝數(shù)超過(guò)百萬(wàn)，為卵母細(xì)胞提供能量。氧化應(yīng)激引起的線粒體DNA突變?cè)黾?，線粒體DNA突變的積累破壞線粒體的供能，造成卵母細(xì)胞的衰老，也是卵巢衰老的潛在機(jī)制。下丘腦內(nèi)側(cè)基底區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞控制機(jī)體的衰老，下丘腦的Kisspeptin神經(jīng)元和GnRH神經(jīng)元，調(diào)控下丘腦-神經(jīng)-垂體軸。異常增高的Kisspeptin及其受體降低卵巢的卵泡儲(chǔ)備，其突變與POF表型密切相關(guān)。創(chuàng)傷、感染引起的卵巢纖維化，主要表現(xiàn)為間質(zhì)部分膠原過(guò)度沉積和血供減少，可造成卵巢加速衰老和配子質(zhì)量的下降。這些因素都參與了卵巢衰老的調(diào)控，提示卵巢衰老的機(jī)制復(fù)雜性，需要進(jìn)一步的深入研究。

薈萃分析顯示對(duì)于卵巢衰老的患者，拮抗劑方案相較于長(zhǎng)方案有類似的獲卵數(shù)，而GnRH-a短方案雖然能獲得更多的卵母細(xì)胞，但臨床妊娠結(jié)局較長(zhǎng)方案組、拮抗劑方案組沒(méi)有顯著差異。對(duì)于功能性卵巢儲(chǔ)備降低的患者，促排卵過(guò)程中增加FSH的劑量，并不增加獲卵數(shù)，也不改善臨床結(jié)局。

靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的研究顯示，睪酮可以促進(jìn)顆粒細(xì)胞上FSH受體的表達(dá)，并刺激早期卵泡的生長(zhǎng)。臨床研究表明每天使用12.5 mg的經(jīng)皮睪酮處理3周后再行控制性促排卵，有助于提高卵巢衰老患者的獲卵數(shù)和活產(chǎn)率。在卵巢衰老女性的IVF控制性促排卵周期前8周開(kāi)始每天口服75mg的脫氫表雄酮(DHEA)，臨床妊娠結(jié)局得到了顯著改善。

有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合補(bǔ)充DHEA和輔酶Q10較單純補(bǔ)充DHEA能增加卵巢儲(chǔ)備，提高患者宮腔內(nèi)人工授精(IUI)和IVF周期中的基礎(chǔ)卵泡數(shù)，并降低IVF周期中促性腺激素的用量，但并不顯著改善卵巢儲(chǔ)備降低患者的臨床妊娠率及活產(chǎn)率。拮抗劑方案-ICSI周期中補(bǔ)充生長(zhǎng)激素可以顯著增加卵巢反應(yīng)不良患者的臨床獲卵數(shù)、受精卵數(shù)和可移植胚胎數(shù)，但不顯著改善臨床妊娠率和活產(chǎn)率。

對(duì)于卵巢儲(chǔ)備降低的患者，每天口服3mg褪黑素至FSH啟動(dòng)日能顯著提高獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，但臨床妊娠結(jié)局尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。甲狀腺功能異常是育齡婦女最常見(jiàn)的自身免疫性內(nèi)分泌紊亂疾病，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素(TSH)≥3 μIU/ml不孕患者的AMH水平顯著降低，提示甲狀腺功能影響卵巢儲(chǔ)備功能。對(duì)于這部分卵巢儲(chǔ)備降低的患者，補(bǔ)充甲狀腺素可能提高其卵巢功能儲(chǔ)備。

(一)原始卵泡體外激活與卵巢組織移植改善POI患者臨床結(jié)局

卵巢組織慢速冷凍及原位移植技術(shù)的成熟，以及卵巢組織玻璃化冷凍技術(shù)的興起為生育力保存提供可行的方法，同時(shí)也使POI 患者卵巢組織的保存與體外處理成為可能。在模式動(dòng)物研究的基礎(chǔ)上，對(duì)于POI患者卵巢中殘存的卵泡，經(jīng)過(guò)玻璃化冷凍結(jié)合絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)體外激活后可生成成熟卵母細(xì)胞，獲得活產(chǎn)。針對(duì)卵巢組織冷凍后卵泡存活率低的問(wèn)題，新鮮組織體外激活直接移植后，14位POI患者中6位病人卵泡發(fā)育，IVF后獲得優(yōu)質(zhì)胚胎，并且獲得臨床活產(chǎn)。但是，AKT通路激活劑的臨床安全性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

(二)卵巢內(nèi)干細(xì)胞移植恢復(fù)POF卵巢的卵泡發(fā)育

已經(jīng)證實(shí)卵巢內(nèi)存在兩種干細(xì)胞：皮質(zhì)下卵原干細(xì)胞和卵巢內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞，對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)生和卵泡發(fā)育至關(guān)重要。干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞(ESCs)、原始生殖細(xì)胞(PGCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)和卵源生殖干細(xì)胞(OGSCs)等，具有潛在的體外直接分化或體內(nèi)修復(fù)卵巢功能的應(yīng)用前景。

近年來(lái)，卵泡穿刺獲得上皮來(lái)源的潛在卵原干細(xì)胞可以在體外分化成為卵母細(xì)胞樣細(xì)胞，表達(dá)卵母細(xì)胞特異性分子GDF9和ZP3，可能為POF患者體外卵母細(xì)胞發(fā)生帶來(lái)新的素材，但是其臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。卵巢內(nèi)移植間充質(zhì)干細(xì)胞恢復(fù)POF卵巢的卵泡發(fā)育，在POF模型動(dòng)物中得到驗(yàn)證。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植到POF小鼠卵巢后定位于卵巢間質(zhì)，旁分泌細(xì)胞因子肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胰島素生長(zhǎng)因子1(IGF-1)等，AMH水平顯著升高，改善卵巢的卵泡發(fā)育和功能儲(chǔ)備。間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合支架材料，增加干細(xì)胞多種細(xì)胞因子的分泌，移植POF模型大鼠后提高卵泡發(fā)育和產(chǎn)仔數(shù)。

通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和國(guó)家衛(wèi)計(jì)委干細(xì)胞臨床研究備案后，本中心在國(guó)內(nèi)率先進(jìn)行POF合并不孕癥患者臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植干預(yù)的臨床研究，14例POF患者入組后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的干細(xì)胞移植或干細(xì)胞聯(lián)合膠原移植治療。移植后3個(gè)月，干細(xì)胞組3例患者(3/6)和干細(xì)胞聯(lián)合膠原組3例患者(3/8)卵巢體積和卵巢血流量顯著增加。根據(jù)Hoogland和Skouby的卵巢活動(dòng)測(cè)量分類標(biāo)準(zhǔn)，干細(xì)胞組1例患者(16.7%，1/6)和干細(xì)胞聯(lián)合膠原組5例患者(62.5%，5/8)移植后顯示卵泡活動(dòng)，其中兩例患者獲得臨床妊娠，顯示間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合支架材料移植對(duì)于改善POF卵巢功能具有良好的臨床應(yīng)用前景，但是仍然需要大樣本、多中心臨床研究加以驗(yàn)證。

(三)卵胞漿內(nèi)線粒體移植提升衰老卵巢卵母細(xì)胞質(zhì)量

卵母細(xì)胞能量代謝受損是造成衰老卵巢卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量降低的重要原因。逆轉(zhuǎn)卵母細(xì)胞衰老的方法包括胞漿置換、異體體細(xì)胞線粒體移植、自體體細(xì)胞線粒體移植，以及自體生殖系線粒體能量移植(AUGMENT)。胞質(zhì)移植明顯改善了胚胎發(fā)育情況，臨床獲得妊娠及健康胎兒。然而胞質(zhì)移植缺乏動(dòng)物模型的驗(yàn)證，移植成分復(fù)雜，線粒體基因異質(zhì)性，造成 “三父母”倫理爭(zhēng)議，2002年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)暫停相關(guān)臨床研究。而異體的體細(xì)胞線粒體移植臨床效果不佳，也存在較大的倫理爭(zhēng)議。自體卵丘顆粒細(xì)胞線粒體移植技術(shù)，顯著改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，其受精率明顯提高，優(yōu)質(zhì)胚胎率升高，已出生20名健康子代。

近年來(lái)，卵原干細(xì)胞作為新的線粒體來(lái)源，衍生出的AUGMENT技術(shù)明顯提高受精率和優(yōu)質(zhì)胚胎率，顯著增加臨床妊娠率和活產(chǎn)率。但是AUGMENT技術(shù)的臨床治療面臨取材困難、有創(chuàng)，卵原干細(xì)胞分離、篩選、培養(yǎng)較難，價(jià)格昂貴，難以被病人接受等缺點(diǎn)，所以開(kāi)展優(yōu)質(zhì)種子細(xì)胞選擇和線粒體移植適應(yīng)癥的相關(guān)研究非常必要。

伴隨我國(guó)生育政策和女性生育愿望的變化，卵巢衰老患者臨床診療需求增加；卵巢衰老包含NOA、OPOI和POI，其嚴(yán)重程度又可分級(jí)；卵巢衰老的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要結(jié)合年齡、基礎(chǔ)血清FSH、基礎(chǔ)血清抑制素B、血清AMH和基礎(chǔ)AFC等指標(biāo)綜合判斷；卵巢衰老的機(jī)制復(fù)雜，原因多樣，造成臨床干預(yù)困難，結(jié)局不一；卵巢衰老的臨床干預(yù)，需要針對(duì)病因，分層次、個(gè)體化診療，但目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范；卵巢衰老臨床干預(yù)新技術(shù)的應(yīng)用，應(yīng)該遵循倫理保障、臨床研究先行、患者及子代的安全為首要考慮等原則。