（本次公眾號更新——記錄了張嵩老師在千聊直播間的講課。）
張嵩：很高興和大家分享這個課件——《肺隱球菌病的診斷及病例分析》。希望今天的講課能讓大家對肺隱球菌病有更系統(tǒng)的認(rèn)識。
先看一個病例
簡單病史：男，60歲。干咳1月。患者1月前感冒后出現(xiàn)咳嗽，持續(xù)性干咳，癥狀逐漸加重，發(fā)病1周后胸部CT檢查提示右中下肺炎，給予抗感染、化痰、平喘等治療，治療2周后復(fù)查胸部CT病變未見明顯吸收。既往有糖尿病史多年，自服二甲雙胍、達(dá)美康，血糖控制差。
查體：雙肺呼吸音粗，右肺可聞及少許濕性啰音。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 5.36X109/L、N 73.11%；尿常規(guī)：尿葡萄糖(3 )；生化：葡萄糖 18.8mmol/L；血沉：24mm/h。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù)：老年男性，右下肺高密度影，周圍略有滲出，邊緣平直內(nèi)收，鄰近胸膜未受累，首先考慮感染性疾病。患者干咳1月，抗生素治療無效，社區(qū)獲得性肺炎可除外?；颊邿o結(jié)核中毒癥狀，病變周圍無衛(wèi)星灶，病變均勻強(qiáng)化，不符合肺結(jié)核診斷。
病變內(nèi)可見支氣管充氣征，支氣管走行自然，局部可見擴(kuò)張的支氣管，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化和延遲強(qiáng)化，結(jié)合患者有糖尿病病史，免疫力低下，癥狀輕，影像學(xué)表現(xiàn)較重，首先考慮隱球菌感染。
患者經(jīng)皮穿刺活檢，病理示：肺肉芽腫性病變，特殊染色找到隱球菌，符合肺隱球菌感染。
分析：肺隱球菌病表現(xiàn)斑片實變影大多見于免疫功能低下的宿主。
隱球菌感染血象基本正常，少數(shù)可中性比例稍高，亦可出現(xiàn)反應(yīng)性白細(xì)胞減少。血沉絕大部分正常，少數(shù)輕度升高，此點可與大葉性肺炎等感染性疾病鑒別。大葉實變型隱球菌病易與普通細(xì)菌大葉性肺炎相混淆。但其臨床表現(xiàn)明顯輕于大葉性肺炎，與肺部病變不相符。CT表現(xiàn)病灶密度較大葉性肺炎為實，但周邊密度明顯變淡而稀疏，與實變肺形成明顯對比是其特征。另外支氣管充氣征僅限于實變肺的近端，與大葉性肺炎支氣管充氣征貫穿于實變肺有明顯不同，本例影像符合上述特點。
下面簡要介紹一下隱球菌：
肺隱球菌病(PC)主要由新型隱球菌經(jīng)呼吸道侵入肺部而導(dǎo)致的一種急性、亞急性或慢性深部真菌感染性疾病。肺隱球菌病由Sheppe于1924 年首先報道，國內(nèi)首例于1981 年報道。正常人吸入新型隱球菌的孢子后孢子常很快被消滅，如吸入孢子較多，則可發(fā)病，或者病原體在肺內(nèi)存活較長時間而不致病，當(dāng)機(jī)體免疫力低下時才引起感染（機(jī)遇性感染）。青壯年多見，男性發(fā)病率高于女性。
隱球菌感染多見于免疫功能受損的患者，如感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的患者隱球菌感染率高達(dá)80%-90%，而其肺部隱球菌病發(fā)病率高達(dá)6%-10%；長期接受免疫抑制藥物治療的患者、惡性腫瘤、糖尿病和一些慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者。
引起人類感染的隱球菌主要是新型隱球菌，格特隱球菌少見。
新型隱球菌是一種廣泛存在于自然界的莢膜酵母菌，以出芽方式生殖，不形成菌絲，菌體被寬厚的莢膜包裹，在組織中呈圓形或卵圓形，常存在于鳥糞、土壤、空氣、水果、蔬菜中，也可以從健康人的皮膚、黏膜和糞便中分離出來。
吸入含隱球菌的氣溶膠是人體最重要的感染途徑，由于該病原體具有親中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特性，所以隱球菌腦膜炎為其最常見的感染類型，肺部感染次之，也可表現(xiàn)為骨髓、皮膚黏膜、泌尿系統(tǒng)和其他臟器受侵犯。
近些年由于廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素以及化學(xué)治療藥物使用增多，同時疾病診斷方法及治療方法的進(jìn)步，肺部隱球菌病的發(fā)病率呈上升趨勢。免疫功能正?；颊甙l(fā)病的幾率亦不在少數(shù)，研究報道，50％肺隱球菌病患者為免疫功能正常的宿主，且多數(shù)患者肺為單一受累器官。
肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)：
無特異性，多為亞急性、慢性起病，偶可為急性起病。癥狀輕重不一，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等，發(fā)熱相對少見，且多合并細(xì)菌感染或有基礎(chǔ)疾病，亦可以無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)，少數(shù)呈急性肺炎表現(xiàn)，高熱、氣急、低氧血癥，多見于AIDS患者。由于宿主的免疫功能狀態(tài)不同，吸入隱球菌孢子導(dǎo)致隱球菌感染可以僅局限于肺部也可以向肺外播散，可以表現(xiàn)為無癥狀肺隱球菌病，也可表現(xiàn)為危及生命的隱球菌腦膜炎。
肺隱球菌病的影像表現(xiàn)：
肺隱球菌病多分布在肺野外帶或胸膜下區(qū)域，多分布在下葉，可能與隱球菌孢子更容易在胸膜下腺泡中定植或蔓延有關(guān)。
主要CT表現(xiàn)有:
1）結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影；
2）斑片狀實變影；
3）彌漫性粟粒影；
4）間質(zhì)性肺炎型；
5）混合型。
1）結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影：可為單個或多個，以胸膜下孤立性結(jié)節(jié)或多發(fā)結(jié)節(jié)伴腫塊多見，邊界多較清楚，可見分葉和毛刺，結(jié)節(jié)或腫塊部分呈融合趨勢，部分病灶周圍有暈征，部分有空洞形成，易誤診為肺結(jié)核及肺癌。
2）斑片狀實變影：呈大葉或節(jié)段性排列，邊界模糊，密度不均，可見空氣支氣管征，部分實變病灶在吸收過程中可形成壞死空洞，大多見于免疫功能低下的宿主，患者可出現(xiàn)呼吸衰竭的臨床表現(xiàn)。
例1：女, 42歲。影像診斷:兩肺病灶,感染性病變, 行CT引導(dǎo)下活檢,病理診斷為:肺隱球菌病。給予大扶康治療2周后復(fù)查, CT示病灶較前明顯減少。
例2：女性 58歲 咳嗽、胸悶月余
3）彌漫性粟粒影：表現(xiàn)為彌漫多發(fā)的腺泡結(jié)節(jié)影，直徑3-5mm，邊界較模糊，肺尖多不受累，短期內(nèi)變化快，可以融合成片狀，兒童或青年女性多出現(xiàn)此型改變；
4）間質(zhì)性肺炎型：表現(xiàn)磨玻璃樣改變和微小結(jié)節(jié)性損害，臨床較罕見；
5）混合型：表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊、實變及斑片狀陰影多種病灶共存。
例：
少見的CT表現(xiàn)包括：
胸腔積液，更易見于免疫抑制宿主；
縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大，一般無鈣化；
空洞型病變多為厚壁空洞，一般為局灶性，內(nèi)壁較光滑，鈣化和干酪壞死少見；
彌漫性網(wǎng)格樣改變及支氣管腔內(nèi)結(jié)節(jié)阻塞氣道導(dǎo)致肺不張等。
增強(qiáng)掃描：結(jié)節(jié)、團(tuán)塊或片狀實變均勻或不均勻中度強(qiáng)化，部分結(jié)節(jié)或腫塊可見壞死，空洞壁可強(qiáng)化。
結(jié)節(jié)、腫塊、浸潤實變型及混合型是肺隱球菌病的基本影像學(xué)表現(xiàn)。
胸部CT的多樣性與病程及機(jī)體的免疫狀況相關(guān)。
急性早期病變以炎性滲出及凝固性壞死為主，CT表現(xiàn)為片狀、斑片狀或大片實變影，可伴空洞。隨著病程的遷延，其炎性滲出及凝固性壞死病灶部分膠樣變并逐步發(fā)展為非干酪性肉芽腫，從而發(fā)展為在CT上表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和（或）腫塊影。
免疫功能健全者在影像學(xué)上表現(xiàn)為邊界清楚的結(jié)節(jié)或腫塊，病變的大小與患者就診時間有關(guān)。免疫缺陷者，病變在中晚期膠樣變后不易形成肉芽腫，多為肺內(nèi)播散的滲出性病灶。
肺隱球菌病患者初始的實變影和結(jié)節(jié)影經(jīng)治療后可演變?yōu)榭斩从?、纖維化病灶或支氣管擴(kuò)張，這種特殊的影像學(xué)變化反映了肺隱球菌病病灶從炎性滲出、肉芽腫性增生到壞死液化的病理演變過程。
肺隱球菌病的病理
本病病理改變?nèi)Q于機(jī)體免疫狀況。
免疫健全者常形成隱球菌性肉芽腫，即非干酪性肉芽腫性病變，初期病灶內(nèi)可見聚集成堆的大量隱球菌菌體，晚期可見巨噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞胞漿內(nèi)含有大量被吞噬的隱球菌。
免疫缺陷者則不易見到肉芽腫，在病原體周圍發(fā)生炎癥反應(yīng)、肺泡實變，在肺泡腔內(nèi)充滿隱球菌孢子。
免疫功能正常的肺隱球菌患者的CT表現(xiàn)和病理結(jié)果：
例：39歲，男性，咳嗽咳痰，伴發(fā)熱。病理：吞噬了隱球菌的Langhans巨細(xì)胞。
隱球菌病的診斷：
確診依據(jù)——
活檢組織病理組織學(xué)
血液和無菌腔液（如腦脊液，胸液）隱球菌直接鏡檢或培養(yǎng)陽性。
臨床診斷的微生物學(xué)依據(jù)：
痰液或支氣管肺泡灌洗液分離出新型隱球菌有助于診斷，但是由于新型隱球菌可以寄居于正常人群，因此臨床醫(yī)師需要結(jié)合患者的病史、癥狀以及影像學(xué)特點等情況綜合判斷患者是否感染隱球菌。
隱球菌的致病物質(zhì)為菌體外包裹的莢膜，莢膜的主要成分莢膜多糖是確定血清型特異性的抗原基礎(chǔ)，并與其毒力、致病性及免疫性密切相關(guān)。非致病性隱球菌無莢膜。
隱球菌乳膠凝集試驗檢測標(biāo)本中的新生隱球菌莢膜多糖抗原，可輔助診斷深部隱球菌病，對判斷藥物療效、檢測病情轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有提示作用。
而支氣管肺泡灌洗液的隱球菌抗原檢測意義更為重大，滴度＞１：8即為陽性。
新型隱球菌細(xì)胞壁中含有的1,3-β-D葡聚糖較念珠菌和曲霉菌少,且其外面包裹厚莢膜,很難將1,3-β-D葡聚糖釋放到血液中,所以G試驗陽性率低。
Immunochemistry
PAS
阿申藍(lán)染色
H&E
肺新型隱球菌感染，存在許多病原體，每個病原體都有個大粘液囊,此囊在模糊圓形細(xì)胞核周圍呈現(xiàn)為清晰光亮區(qū)。
新型隱球菌腦膜炎六銨銀染色法顯示細(xì)胞核
隱球菌圖片（不染色標(biāo)本）
隱球菌圖片（負(fù)染色標(biāo)本）
鑒別診斷
本病臨床癥狀缺乏特異性，所以常導(dǎo)致誤診。因此，本病需與以下疾病相鑒別：
①肺結(jié)核：彌漫性混合型PPC誤診為肺結(jié)核。肺結(jié)核癥狀較PPC明顯，病灶以斑片、斑點、條索為主，多位于肺尖部和下葉背段，周圍常伴衛(wèi)星灶，痰培養(yǎng)可確診。
②大葉性肺炎：肺葉實變的PPC 誤診為大葉性肺炎。大葉性肺炎臨床癥狀明顯，周圍實變病灶密度較均勻。
③肺癌：單發(fā)結(jié)節(jié)型PPC 誤診為肺癌。PPC 以年輕男性多見，臨床無咯血，CT 強(qiáng)化不明顯。而肺癌分葉、毛刺明顯，可伴淋巴結(jié)腫大，明顯強(qiáng)化。
④肺轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)結(jié)節(jié)型PPC 誤診為肺轉(zhuǎn)移瘤。PPC的病灶多位于胸膜下肺外帶區(qū)，邊緣不光滑，有小毛刺或絨毛狀，形態(tài)不一，而多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)節(jié)邊緣多光滑，隨機(jī)分布。
⑤肺膿腫：肺葉實變的PPC誤診為肺膿腫。肺膿腫臨床感染癥狀明顯，咳膿臭痰，急性期呈大片實變影，增強(qiáng)呈環(huán)壁強(qiáng)化，慢性期周圍明顯纖維化。與PPC 臨床癥狀及強(qiáng)化方式均不同。
隱球菌病的治療：
隱球菌感染的治療方案包括藥物和手術(shù)治療，需要根據(jù)宿主免疫狀況以及病變累及范圍來制定。即使在免疫功能正常的患者中，肺部隱球菌病情仍可以很嚴(yán)重而且進(jìn)展迅速，因此需要給予系統(tǒng)性抗真菌治療。
2010年美國感染病學(xué)會肺隱球菌病治療指南：
1）免疫功能正常、無癥狀，肺組織隱球菌培養(yǎng)陽性者，可不用藥，密切觀察；或氟康唑200-400mg/d 治療3-6個月。
2)免疫功能正常、癥狀輕到中度，可使用氟康唑或伊曲康唑200-400mg/d治療6-12個月；免疫缺陷患者，無癥狀或癥狀輕至中度患者，首選氟康唑至少400mg/d治療6-12個月。
3）無論免疫功能正常與否，對于重癥或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的肺隱球菌病患者，采用隱球菌性腦膜炎的治療方案，首選藥物則為兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶，病變好轉(zhuǎn)后，使用氟康唑序貫治療。
4）無論患者免疫功能正常與否，若肺部病灶經(jīng)內(nèi)科規(guī)范抗真菌治療3-6個月后，癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)無改善或進(jìn)行性增大者，有必要行手術(shù)治療。術(shù)后仍需輔以抗真菌藥治療，以免出現(xiàn)術(shù)后播散。
近年亦有研究將伏立康唑或泊沙康唑作為替代藥物。此外，糖皮質(zhì)激素僅推薦用于免疫重建炎癥綜合征（IRIS）或格特隱球菌所致的腦膜炎。IRIS是指治療過程中或結(jié)束后出現(xiàn)癥狀和體征惡化或復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)腫大、空洞形成、肺部滲出增多等，應(yīng)和病情未得到控制（耐藥或并發(fā)癥）仔細(xì)鑒別。IRIS時的糖皮質(zhì)激素用量為40-60mg/d或0.5-1.0mg/kg/d，1-2周，也有主張用到6周。
下面看具體病例——
病例1：男，54歲。間斷咳嗽、咳痰6月余。
胸部CT：左肺下葉斜裂旁類圓形腫塊，最大徑約3.5cm，密度均勻，邊緣清楚，臨近胸膜增厚，斜裂增厚且向后移位，腫塊有空泡征、淺分葉、刀切征、長毛刺、胸膜凹陷征，肺門側(cè)見片狀磨玻璃影，增強(qiáng)掃描示輕度強(qiáng)化。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù)：本例為孤立型團(tuán)塊影，首先是炎癥和肺癌的鑒別。肺腺癌常見深分葉、短毛刺、血管集束征、胸膜凹陷征、血管造影征等，本例病變表面光滑，長毛刺為主，雖有胸膜牽拉，但多條并行，重建影像示病灶上緣斜裂移位明顯，為病灶引起的纖維結(jié)締組織增生牽拉所致，腫瘤牽拉斜裂移位不會如此明顯，且本例缺乏肺癌常見特征，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不明顯，胸膜增厚，胸膜外脂肪間隙清晰，近肺門側(cè)可見磨玻璃影，以上均支持支持炎癥，不支持肺癌診斷。
良性孤立性結(jié)節(jié)或腫塊包括結(jié)核、真菌、炎性假瘤或機(jī)化性肺炎、球形肺炎等。
患者病史較長，無結(jié)核中毒癥狀，病變較大但壞死空洞不明顯，病變周圍亦無衛(wèi)星灶，不符合結(jié)核球診斷。
球形肺炎抗感染治療多能吸收，本例亦不考慮。
病變密度均勻，邊緣清楚、平直，鄰近胸膜增厚，無典型胸膜凹陷征，增強(qiáng)掃描僅見周圍輕度強(qiáng)化，大部分不強(qiáng)化，內(nèi)有空泡征，提示病變?yōu)檠仔愿淖儾⒂袎乃?，以上特征支持炎性假瘤或機(jī)化性肺炎特征，但該例強(qiáng)化不明顯，無明顯壞死空洞，不符合上述診斷。
該例影像特征需考慮真菌性肉芽腫。真菌性肉芽腫曲霉菌和隱球菌多見?；颊卟∈份^長，無發(fā)熱、咯血癥狀，病變內(nèi)可見壞死但無明顯空洞，不符合慢性肺曲霉菌病演變過程。
隱球菌病可表現(xiàn)為亞急性過程，進(jìn)展較慢，胸膜下多見，且大多數(shù)患者肺為單一受累器官，約50%發(fā)生于免疫功能正常的健康人，且結(jié)節(jié)/團(tuán)塊型為最常見類型，故首先考慮為隱球菌病。
患者手術(shù)病理示壞死組織為主，壞死周圍纖維結(jié)締組織增生伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，并散在較多肉芽腫結(jié)節(jié)，壞死組織及肉芽腫結(jié)節(jié)內(nèi)見多量真菌孢子，考慮為隱球菌。特染：PAS（ ），抗酸染色（-）。
分析：
孤立結(jié)節(jié)/腫塊型肺隱球菌病需與肺癌鑒別，二者在臨床表現(xiàn)上都可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰中帶血、發(fā)熱等非特異性癥狀，影像學(xué)都可表現(xiàn)分葉、毛刺、支氣管充氣征、暈征和空洞等征象，增強(qiáng)掃描均可強(qiáng)化。
肺隱球菌病邊界多較清楚，形態(tài)較規(guī)整，多有淺分葉，深分葉少見。毛刺征是指影像學(xué)上表現(xiàn)為病灶周邊或部分邊緣的放射狀的條索或線狀影，多見于惡性腫瘤，亦可見于纖維化和肉芽腫性病變，肺癌多為短細(xì)毛刺，而肺隱球菌病的毛刺多為長毛刺，柔軟。
腫瘤組織中支氣管充氣征是由于腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁和肺泡間隔伏壁生長，肺支架結(jié)構(gòu)如肺泡、擴(kuò)張的細(xì)支氣管未受腫瘤侵犯，肺泡及細(xì)支氣管中尚存少許含氣空隙造成，當(dāng)病變中的實性成分增加時，很難再發(fā)現(xiàn)支氣管充氣征。
病灶較大的肺隱球菌病灶內(nèi)可見支氣管充氣征，走形自然，輪廓光滑柔軟，可穿過結(jié)節(jié)且管腔通暢，明顯狹窄、擴(kuò)張、扭曲及中斷的支氣管充氣征少見。
暈征是肺結(jié)節(jié)周圍的磨玻璃影，由多種因素造成，多為出血引起的一種非特異性癥狀，可見于肺部感染性疾病及腫瘤。由于基礎(chǔ)疾病的不同，可能由不同的病理機(jī)制引起，包括血管炎、新生血管脆性增加、出血性肺梗死或壞死、支氣管動脈瘺等。暈征多出現(xiàn)在早期的侵襲性曲霉菌病周圍，亦可見于其他的侵襲性真菌病。暈征對于肺隱球菌病和肺癌的鑒別亦可提供參考意義。
胸膜下肺隱球菌病易發(fā)生胸膜反應(yīng)，但發(fā)生胸膜凹陷征者少見。
（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院 張新平 提供）
病例2 ：男，63歲。1年前無明顯誘因出現(xiàn)右胸背部疼痛，呈陣發(fā)性，無放射。
胸部CT：右肺下葉結(jié)節(jié)影，邊緣淺分葉，可見毛刺，其內(nèi)密度尚均勻，縱隔未見淋巴結(jié)腫大。全身18F-FDG PET-CT掃描檢查：右肺下葉腫塊影，呈高代謝，考慮周圍型肺癌（IA期，T1N0M0）。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù):老年男性，既往體健，CT示右肺下葉孤立性結(jié)節(jié)影，可見暈征，肺窗明顯大于縱隔窗，首先考慮真菌感染。患者病史較長，病變局限，病變內(nèi)無空洞形成，不符合曲菌演變過程，故首先考慮隱球菌感染。
患者右下肺病變手術(shù)切除病理示隱球菌感染。
分析:肺隱球菌病胸部CT的多樣性與病程及機(jī)體的免疫狀況相關(guān)。
當(dāng)機(jī)體的免疫狀態(tài)良好時，隱球菌感染肺部以后可以誘導(dǎo)較強(qiáng)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，形成肉芽腫性結(jié)節(jié)。同時，良好的機(jī)體免疫通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬免疫復(fù)合物，最終激活CD8 T細(xì)胞殺死靶細(xì)胞，使肺隱球菌感染范圍局限，防止在肺內(nèi)大范圍播散以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及，故單發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊常見。
機(jī)體的免疫不同程度受損時，有利于隱球菌在肺內(nèi)不同程度的播散，病灶肉芽腫形成能力下降，最終導(dǎo)致肺部的病灶增多，表現(xiàn)結(jié)節(jié)或腫塊型的病灶減少，多為肺內(nèi)播散的滲出性病灶。
本例患者無免疫缺陷，影像以結(jié)節(jié)樣改變?yōu)橹?，符合隱球菌感染演變過程。肺隱球菌病表現(xiàn)多樣，需與肺部多種疾病鑒別。單發(fā)結(jié)節(jié)或團(tuán)塊需與肺癌鑒別。肺隱球菌病病灶相鄰的胸膜可以增厚，但無肋骨破壞，少有胸腔積液和胸膜凹陷征，通常無縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大，暈征多見，有助于和肺癌鑒別。
多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)需與肺結(jié)核鑒別。結(jié)核好發(fā)于兩上肺，而肺隱球菌病好發(fā)于兩下肺；結(jié)核多為薄壁空洞，肺隱球菌病多為厚壁空洞；結(jié)核球內(nèi)多伴有鈣化，肺隱球菌病病灶內(nèi)鈣化較少見。多發(fā)結(jié)節(jié)影需與轉(zhuǎn)移瘤鑒別。二者多分布于肺葉外周，結(jié)節(jié)大小不一，邊緣較光滑，空洞少見，但轉(zhuǎn)移瘤多可以追溯到原發(fā)惡性腫瘤病史，而肺隱球菌病多結(jié)節(jié)和實變影共存。
單發(fā)或多發(fā)斑片影與細(xì)菌性、病毒性肺炎很難區(qū)別，但是按照一般性炎癥治療后病灶反而增多。另外單發(fā)或多發(fā)斑片影也要和侵潤型肺腺癌鑒別，肺隱球菌病病程長，臨床癥狀輕，而CT表現(xiàn)重，二者明顯不同。
（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科 葉嘉 提供）
病例3 ：男，39歲。胸悶、咳嗽、咳痰25天。
病史：患者25天前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、咳嗽、咯少量黃痰，于當(dāng)?shù)卦\所靜滴左克等抗炎藥半月，仍胸悶、咳嗽，咳痰略減輕，胸部X線檢查考慮雙下肺炎，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療3天，效果欠佳，并出現(xiàn)左側(cè)胸痛，行胸部CT檢查示雙下肺團(tuán)塊狀影，給予拜復(fù)樂抗感染治療7天，左側(cè)胸痛消失，仍感胸悶、咳嗽，晨起咯少量白粘痰，為進(jìn)一步診治而入我院。
輔助檢查：血常規(guī)正常，血沉正常；肺炎支原體IgM抗體（-）腺病毒IgM抗體（-）呼吸道合胞病毒IgM抗體（-）；濃縮集菌抗酸桿菌檢查未找到抗酸桿菌；降鈣素原小于0.02；真菌D-葡聚糖定量<10pg/ml。
胸部CT：兩肺多發(fā)病變，以結(jié)節(jié)、團(tuán)塊為主，縱隔未見腫大淋巴結(jié)。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù)：中年男性，雙肺可見多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影，病變周邊可見少許滲出影（暈征），有明顯融合趨勢，有分葉，無毛刺、無血管集束征，主要分布于雙肺外帶及胸膜下，無明顯胸膜凹陷征，整體符合炎癥表現(xiàn)，腫瘤可能性較小。
患者抗感染治療療效差，可除外社區(qū)獲得性肺炎；癥狀、體征輕，影像學(xué)表現(xiàn)重，結(jié)合肺門、縱隔未見腫大淋巴結(jié)，首先考慮隱球菌感染。肺結(jié)核也可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、團(tuán)塊及滲出浸潤影，但肺結(jié)核多有結(jié)核中毒癥狀，以上葉尖后段、下葉背段多見，樹丫征、空洞、纖維化、鈣化及縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大多見，本例不符。
患者穿刺病理為隱球菌感染，特染：PAS ，六胺銀 ，腰椎穿刺示墨汁染色陰性。給予氟康唑靜脈點滴，之后續(xù)貫口服，治療3月后明顯吸收，口服至半年，僅存纖維條索。
治療后影像：
分析：肺部隱球菌病可單獨存在，或與其他部位的隱球菌病同時發(fā)生。多數(shù)患者可有輕度咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛、低熱、乏力及體重減輕等。少數(shù)病例呈急性肺炎表現(xiàn)，偶有胸痛或肺實變和胸腔積液的體征。
本例患者既往體健，追問病史發(fā)病前1月余曾接觸黑心棉。該例影像以為肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊樣病變?yōu)橹?，其病理大多與結(jié)節(jié)肉芽腫型相對應(yīng)，表現(xiàn)為大量肉芽腫的形成，由吞噬了隱球菌體的巨噬細(xì)胞和組織細(xì)胞，以及纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞組成。常見結(jié)節(jié)或者腫塊影周圍有邊界模糊的磨玻璃影，即暈征。
本例臨床表現(xiàn)與CT不符，多個病灶有集中趨勢，結(jié)節(jié)與斑片并存，邊緣有暈征等特點均支持肺隱球菌病診斷。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢是簡便、有效的診斷方法。另外，肺隱球菌病病灶主要分布在胸膜下區(qū)、形態(tài)多樣、大小不一等特點有一定的鑒別意義。
總之，對于多發(fā)性結(jié)節(jié)或腫塊型肺隱球菌病診斷和鑒別診斷的關(guān)鍵在于提高對該病的警惕：患者為中青年尤其男性，臨床癥狀輕微與較重的影像學(xué)表現(xiàn)不符者；CT提示結(jié)節(jié)或腫塊位于下肺，近胸膜下者；結(jié)節(jié)或腫塊邊緣清楚毛糙，無典型分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征但伴有胸膜反應(yīng)者；結(jié)節(jié)或腫塊出現(xiàn)暈征者，在病變的鑒別診斷方面應(yīng)考慮到肺隱球菌感染可能。
病例4 ：女，33歲。后背部疼痛1月。血常規(guī)示：WBC：11.3*109/L，N%:73.9%。ESR、CRP正常。支氣管鏡檢查肺泡灌洗液培養(yǎng)無細(xì)菌生長，痰找抗酸桿菌2次未檢出?；颊咴谕庠涸\斷為“肺結(jié)核”，予HERZ方案化療2周，因無法耐受自行停藥。經(jīng)抗感染治療1周復(fù)查肺CT肺部病灶無吸收。
胸部CT：左肺下葉外后基底段胸膜下大片狀陰影，境界清楚，內(nèi)見有多發(fā)空洞，可見支氣管充氣征，病灶寬基底與胸膜相連，局部胸膜增厚。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù)：青年女性，既往體健，癥狀輕，影像學(xué)明顯。
患者為左肺下葉實變影，胸膜下脂肪間隙清晰可見，不符合惡性腫瘤。病變內(nèi)見多發(fā)空洞和支氣管充氣征，首先考慮炎性改變。病變周圍滲出不明顯，無衛(wèi)星灶，結(jié)核可除外。病變空洞明顯，但病變局限，形態(tài)規(guī)整，大葉性肺炎或機(jī)化性肺炎不考慮。結(jié)合年齡、癥狀，首先考慮隱球菌感染?；颊呓?jīng)皮穿刺肺活檢病理提示隱球菌感染。
予氟康唑靜脈滴注兩周后改為口服3個月后復(fù)查現(xiàn)病灶已明顯吸收。追問病史患者周圍有鄰居飼養(yǎng)鴿子。鴿并非帶菌者，而鴿糞含大量肌酐的胍類,是支持新型隱球菌生長的重要營養(yǎng)物質(zhì)。
治療前后影像對比：
分析：肺隱球菌對免疫功能低下病人或正常人均可致病，免疫功能健全者，在影像學(xué)上表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影，在肺內(nèi)形成肉芽腫，病灶內(nèi)可有壞死，并形成小空洞；免疫功能低下病人，多為肺內(nèi)播散病灶，表現(xiàn)為廣泛肺泡實變浸潤影。兩者的主要CT征象包括支氣管充氣征、暈征和空洞。
本例以實變和多發(fā)空洞影為主，空洞不除外病變較大液化壞死所致?；颊甙l(fā)熱癥狀不明顯，血常規(guī)正常，ESR、CRP等炎癥指標(biāo)變化不明顯，與CT所示肺部表現(xiàn)不相符；隱球菌感染在年青人免疫健全者中趨于形成空洞，且多數(shù)合并有支氣管充氣征，此病例比較明顯，以上兩點支持隱球菌感染診斷。
病例5 ：男，56歲。發(fā)熱4天。午后明顯，體溫波動于37.2-37.5℃，伴右側(cè)胸痛。查體：右下肺叩診呈濁音，右下肺可及濕啰音。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞比例正常。
胸部CT：右下肺野片狀滲出及實變影，其間可見支氣管充氣征及空泡征。
分析：患者病史較短，病變以實變和滲出改變?yōu)橹?，?nèi)見支氣管充氣征，首先考慮感染性疾病。
隱球菌感染急性早期病變以炎性滲出及凝固性壞死為主，CT 表現(xiàn)為片狀、斑片狀影或大片實變影，可伴空洞。隨著病程的遷延，部分滲出灶轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾圆≡睿慈庋磕[，CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影。本例處于病變早期，診斷及時，為隱球菌感染少見臨床影像學(xué)資料。
隱球菌感染血象基本正常，少數(shù)可中性比例稍高，亦可出現(xiàn)反應(yīng)性白細(xì)胞減少。血沉絕大部分正常，少數(shù)輕度升高，此點可與大葉性肺炎等感染性疾病鑒別。大葉實變型隱球菌病易與普通細(xì)菌大葉性肺炎相混淆。但其臨床表現(xiàn)明顯輕于大葉性肺炎，與肺部病變不相符。CT表現(xiàn)病灶密度較大葉性肺炎為實，但周邊密度明顯變淡而稀疏，與實變肺形成明顯對比是其特征。另外支氣管充氣征僅限于實變肺的近端，與大葉性肺炎支氣管充氣征貫穿于實變肺有明顯不同。
（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科 葉嘉 提供）
病例6 ：女，48歲?？人浴⒖忍?0天，無發(fā)熱。G試驗陰性。
胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)樣病灶，左下肺片狀密度增高影，其內(nèi)見支氣管充氣征和空泡征，病灶與胸膜之間有牽拉，增強(qiáng)CT病變略強(qiáng)化。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù)：中老年女性，病史較長，臨床癥狀輕而影像學(xué)較重，不符合社區(qū)獲得性肺炎表現(xiàn)；雙肺病變多發(fā)，結(jié)節(jié)和實變共存，缺少腫瘤典型毛刺、血管集束征、胸膜凹陷征等特征；患者無明顯結(jié)核中毒癥狀，不支持結(jié)核診斷。病變周圍暈征明顯，內(nèi)見氣管充氣征和空泡征，增強(qiáng)CT病變略強(qiáng)化，結(jié)合病變以外周為主，首先考慮肺隱球菌病可能。
該例穿刺病理示肉芽腫性病變，特殊染色六胺銀、PAS陽性，抗酸染色陰性。
分析：中老年女性，癥狀輕，病史較長，既往體健。影像學(xué)以結(jié)節(jié)和實變改變?yōu)橹鳎∽儍?nèi)有鈣化，進(jìn)一步提示病變時間較長。病變多鄰近胸膜或以肺外帶為主，支持隱球菌肺炎診斷。
肺隱球菌病臨床表現(xiàn)上無特異性，可以分為下列三種情況：
1)無癥狀：常見于免疫健全患者，大多數(shù)病例是在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)的。部分患者不經(jīng)過治療可以自愈。
2)慢性型：常為隱匿性起病，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、夜間盜汗、氣急、體重減輕、全身乏力和咯血等。查體一般無陽性發(fā)現(xiàn)。
3)急性型：表現(xiàn)為急性的嚴(yán)重下呼吸道感染，導(dǎo)致急性呼吸衰竭，這種情況尤其多見于AIDS患者，臨床上表現(xiàn)為高熱、顯著的氣促和低氧血癥。查體除氣促和發(fā)紺外，有時雙肺可聞及細(xì)濕啰音，極少數(shù)患者并發(fā)胸腔積液而出現(xiàn)相應(yīng)臨床體征。
隱球菌細(xì)胞壁中含有的1，3-β-D葡聚糖較念珠菌和曲霉菌少，其外面包裹厚莢膜，很難將1，3-β-D葡聚糖釋放到血液中，所以G試驗為陰性。
（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科 葉嘉 提供）
病例7：女，48歲。體檢發(fā)現(xiàn)右下肺占位10余天。
胸部CT：右肺下葉外基底段空洞樣病變，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化和延時強(qiáng)化。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù)：中年女性，既往體健。右肺下葉外基底段橢圓形空洞樣病變，內(nèi)外壁均光滑，鄰近胸膜增厚，首先考慮炎性病變，腫瘤可除外。病變孤立，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化和延時強(qiáng)化，因結(jié)核多無強(qiáng)化或有環(huán)形強(qiáng)化，結(jié)核可除外，肺隱球菌感染可能性大。
患者術(shù)中右下肺近斜裂處一腫物，大小約2X2X2cm，質(zhì)硬，邊界較清，縱隔淋巴結(jié)無腫大。術(shù)后病理為肉芽腫伴壞死，特殊染色找到隱球菌，符合肺隱球菌感染。
分析：肺隱球菌病近年來其發(fā)病率有逐年增高趨勢。分析其原因可能包括：
1)醫(yī)療診斷技術(shù)(肺CT、B超或CT引導(dǎo)下肺穿刺、氣管鏡等)的發(fā)展以及醫(yī)務(wù)人員對該病的認(rèn)識提高，導(dǎo)致診斷率提高；
2)免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗癌藥及廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，破壞了機(jī)體的防御系統(tǒng)，易誘發(fā)隱球菌感染。
但由于該病臨床特點不典型，給早期診斷及治療帶來了困難，易造成誤診、漏診。
中青年是發(fā)病的主要人群，青年男性多見，可能與男性吸煙、酗酒等不良生活習(xí)慣有關(guān)。臨床表現(xiàn)相對輕微，發(fā)熱相對少見，且多合并細(xì)菌感染或有基礎(chǔ)疾病，故臨床上鑒別無發(fā)熱的感染性病變，應(yīng)排除隱球菌感染的可能。
空洞型肺隱球菌病比較少見，多見于免疫缺陷患者，亦可見于免疫正常者。隱球菌空洞多位于胸膜下，空洞內(nèi)壁一般較光滑，多為厚壁空洞，增強(qiáng)掃描呈均勻強(qiáng)化，局灶性空洞可能是隱球菌性肺炎的放射學(xué)特征之一。結(jié)核影像學(xué)特點與肺部隱球菌感染相似，但肺結(jié)核好發(fā)于肺上葉尖后段和下葉背段，結(jié)核桿菌沿支氣管播散引起的小葉中心結(jié)節(jié)、樹芽征、單發(fā)或多發(fā)空洞為其典型影像表現(xiàn)。
（南軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科 葉嘉 提供）
病例8：男，48歲?？人?、發(fā)熱1月余。患者1月前勞累后出現(xiàn)咳嗽，咳少量白粘痰，發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.9℃，胸部CT示右肺下葉大片炎癥，抗炎治療后癥狀好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱。復(fù)查胸部CT病變無明顯吸收而入院。實驗室檢查未見明顯異常。
胸部CT：右肺下葉大片狀高密度影，其內(nèi)見支氣管充氣征及多個小空洞影，空洞內(nèi)見條索影，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化明顯。
診斷：肺隱球菌病
診斷依據(jù)：中年男性，有咳嗽、發(fā)熱癥狀，病史較長，抗炎治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但病變無明顯吸收，不支持社區(qū)獲得性肺炎診斷。
病變位于胸膜下，寬基底與與胸膜相鄰，胸膜外脂肪間隙清晰，部分區(qū)域略增厚；病變近端可見磨玻璃影，邊緣可見平直征、U型凹陷；病變內(nèi)支氣管走行自然，遠(yuǎn)端略擴(kuò)張；增強(qiáng)掃描實變部分均勻強(qiáng)化；空洞內(nèi)壁光滑，周圍可見環(huán)形強(qiáng)化，提示病變?yōu)檠仔匀庋磕[可能；以上特征均支持炎性特別是炎性肉芽腫病變，病變周圍無明顯樹芽征和衛(wèi)星灶，病變內(nèi)空洞壁光滑，非蟲蝕樣空洞，不支持結(jié)核診斷，更符合真菌性肉芽腫診斷，患者癥狀不明顯，病史較長，首先考慮肺隱球菌病。
穿刺病理示肉芽腫性炎，PAS及PASM染色見真菌孢子，考慮肺隱球菌病。
（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院放射科張敏鳴、余日勝 提供）
病例9：女，40歲。干咳2月。胸片診斷肺結(jié)核，PPD試驗強(qiáng)陽性，抗結(jié)核治療2月未見好轉(zhuǎn)。
胸片（2008-07-18）：右上肺大片高密度影，中下肺見多發(fā)結(jié)節(jié)影（左），2008-10-06胸片病變較前進(jìn)展（右）。
胸部CT（2008-10-09）：右上肺大片高密度影，其內(nèi)見支氣管氣像，增強(qiáng)掃描見血管造影征，右肺中、下葉內(nèi)見多發(fā)結(jié)節(jié)影，部分融合成團(tuán)片狀，樹芽征明顯?？v隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)。
診斷：侵襲性肺真菌病
診斷依據(jù)：患者CT平掃及增強(qiáng)示右肺多發(fā)病灶，主要位于右肺上葉，中葉及下葉背段。右肺上葉后段病灶后緣局部突出，后段支氣管似中斷，余支氣管尚通暢，右肺見多發(fā)播散小結(jié)節(jié)病灶，影像學(xué)支持肺結(jié)核診斷，但患者病史無明確結(jié)核中毒癥狀，抗結(jié)核治療兩月未見好轉(zhuǎn)，不支持該診斷。
增強(qiáng)掃描見血管造影征、支氣管通氣征，浸潤性肺腺癌需考慮，但肺炎型浸潤性肺腺癌多有大量白色泡沫痰，進(jìn)行性呼吸困難，本例以干咳為主，且病變以實變、滲出、腺泡樣結(jié)節(jié)為主，且實變區(qū)強(qiáng)化均勻，一般肺炎型肺癌，實變區(qū)會有很多粘液成分，會有低密度低強(qiáng)化區(qū)，本例不符合該診斷，首先考慮侵襲性肺真菌病。
患者病變較前進(jìn)展，但無發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，且無空洞形成，不支持侵襲性肺曲霉菌病診斷，病變癥狀輕、影像學(xué)重，考慮隱球菌感染可能性大。患者肺穿刺活檢證實為隱球菌感染。
分析：本例的很多表現(xiàn)酷似肺結(jié)核和浸潤性肺腺癌，尤其是PPD強(qiáng)陽性和肺部病變的巧合，更易誤診為肺結(jié)核。肺隱球菌病臨床和影像表現(xiàn)缺乏特異性，為診斷帶來困難。
肺隱球菌對免疫功能低下病人或正常人均可致病，免疫功能正常者，在肺內(nèi)形成肉芽腫，病灶內(nèi)可有干酪樣壞死，并形成小空洞；免疫功能抑制者，在病原體周圍發(fā)生炎癥反應(yīng)，肺泡實變；免疫功能低下病人，多為肺內(nèi)播散病灶，表現(xiàn)為廣泛肺泡浸潤實變影。
本例患者實變明顯，應(yīng)考慮病變的增殖性，但是，本例右肺的多發(fā)肺泡結(jié)節(jié)影，又不得不考慮肺內(nèi)的播散。出現(xiàn)這樣復(fù)雜的病變，說明患者感染隱球菌時間較長，也說明了病變發(fā)展的必然。患者初始的免疫功能應(yīng)正常，因此病變形成增殖灶；但是由于隱球菌的持續(xù)感染，使患者的免疫力不斷下降，最后導(dǎo)致免疫抑制甚至降低，出現(xiàn)肺內(nèi)播散、廣泛的肺泡實變。
（山西晉城市人民醫(yī)院放射科 范卡 提供）
病例10：男，11歲。發(fā)熱、頭痛、咳嗽、咳痰20天?；颊?0天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，咳嗽，咳少許白粘痰，并感頭痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療3天癥狀無好轉(zhuǎn)。查體：T：39.1℃，神志恍惚，精神差，面頰潮紅，呼吸急促，頸部抵抗感。
腦脊液檢查：糖2.2-2.8mmol/L，氯化物 119mmol/L，蛋白374mg/L，細(xì)胞分類中性粒細(xì)胞80%。血常規(guī)：WBC 26.63*10^9/L,N 90.2%。
3天后復(fù)查腦脊液：糖1.66mmol/L，氯化物 110mmol/L，蛋白201mg/L，細(xì)胞分類多核80%。腦壓300mmH2O。
考慮結(jié)核性腦膜炎合并血行播散型肺結(jié)核不能除外，給予抗結(jié)核治療。效果不理想，病情逐漸加重，出現(xiàn)抽搐、昏迷、低氧血癥。血氣分析：PO2 51mmHg,PCO2 30mmHg,PH 7.49（FiO2 21%）。
胸部CT（2009.11.3）：雙肺廣泛點片狀高密度灶，以中下肺野為著，縱隔內(nèi)見腫大淋巴結(jié)。
診斷：隱球菌病
診斷依據(jù)：兒童患者，病史較短，腦脊液檢查糖和氯化物含量降低，可除外病毒性腦炎診斷?；颊吣X脊液檢查示壓力增高，白細(xì)胞增多，蛋白質(zhì)含量增高，氯化物及葡萄糖含量降低，符合結(jié)核性腦膜炎和新型隱球菌性腦膜炎診斷?；颊叻尾勘憩F(xiàn)為粟粒樣結(jié)節(jié)，亦需考慮二者感染可能。
患者經(jīng)驗性抗結(jié)核治療無效，而隱球菌肺部感染出現(xiàn)粟粒樣改變多見于兒童，且極易播散至其他臟器，故該例肺、腦受累考慮新型隱球菌所致?；颊吣X脊液菌墨汁染色找到隱球菌。追問病史，患兒家中近幾月曾飼養(yǎng)鴿子。
予氟康唑0.2靜滴qd，兩性霉素B脂質(zhì)體100mg微泵qd，治療5天后患兒清醒，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)均為隱球菌。治療14天后患者仍然高熱、寒戰(zhàn)，停用氟康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體，改用伏立康唑0.2 q12h靜滴1天后，伏立康唑0.1 q12h靜滴。應(yīng)用伏立康唑14天后腦脊液檢查：糖2.91mmol/L，氯化物119mmol/L，蛋白155mg/L，細(xì)胞分類以單核為主。腦壓150mmH2O。多次腦脊液和痰培養(yǎng)均未找到隱球菌。靜脈應(yīng)用伏立康唑20天后，改為氟康唑0.2 qd口服出院。1月后復(fù)查（2010.1.8），病變完全吸收。
治療后影像：
分析：免疫功能正常的兒童罹患隱球菌病時和成人有一定區(qū)別，多為長期發(fā)熱，以肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)伴胸腹部多組淋巴結(jié)腫大為主要CT特征，類似急性粟粒性肺結(jié)核，但密度、大小、分布不均，部分伴有網(wǎng)狀影或支氣管壁增厚，可伴有肺部小片狀實變或伴有縱隔或肺門淋巴結(jié)輕度腫大，易合并肺外器官播散，以上特點可以和粟粒性肺結(jié)核鑒別。
新型隱球菌性腦膜炎是一種嚴(yán)重危害人類健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，該病在人體免疫力低下時容易發(fā)生。該病臨床表現(xiàn)、腦脊液常規(guī)檢查及影像學(xué)檢查缺乏特異性，造成早期診斷比較困難、漏診及誤診率高，而晚期又缺乏有效的藥物治療，因而病死率很高。
隱球菌在自然界中廣泛分布，在鳥糞尤其是鴿糞中大量存在，鴿是主要傳染源。人體主要是通過呼吸道吸入氣霧化的新型隱球菌孢子而感染，首先引起肺部病變，當(dāng)從呼吸道吸入的菌體數(shù)量足夠多或機(jī)體免疫力降低時，新型隱球菌透過血腦屏障，引起急性或亞急性腦膜炎。
目前認(rèn)為新型隱球菌的莢膜及黑素是主要的致病因子。新型隱球菌通過多酚氧化酶（漆酶）催化外源性底物3，4－左旋多巴氧化聚合形成黑素，大腦中豐富的兒茶酚胺可作為漆酶重要的作用底物，推測這是新型隱球菌易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因之一。
隱球菌性腦膜炎不易與結(jié)核性腦膜炎相鑒別，而肺隱球菌病影像上極少表現(xiàn)粟粒狀陰影，極易與血行播散型肺結(jié)核相混淆。二者腦脊液檢查均可表現(xiàn)為腦脊液壓力增高，白細(xì)胞數(shù)輕、中度增多，蛋白質(zhì)含量輕、中度增高，部分患者氯化物及葡萄糖含量降低。結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)增多較隱球菌性腦膜炎更顯著，葡萄糖下降不如隱球菌性腦膜炎低，氯化物降低更明顯。腦脊液糖含量明顯降低往往是愈后不良的標(biāo)志，可能與大量隱球菌造成糖大量酵解有關(guān)系。
墨汁染色涂片檢出新型隱球菌對明確診斷至關(guān)重要，對疑似患者應(yīng)多次進(jìn)行腦脊液墨汁染色檢查以提高新型隱球菌的檢出率。經(jīng)有效治療后，隨著疾病的轉(zhuǎn)歸，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可以觀察到中性粒細(xì)胞比例減少，淋巴細(xì)胞比例增多，白細(xì)胞對隱球菌的吞噬情況，以及象征慢性炎癥反應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞，隱球菌數(shù)目減少直至消失。
（山東省胸科醫(yī)院ICU 孫文青 提供）
病例11：男，44歲?？人?、咳痰1月，發(fā)熱2周。患者1月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白痰，自服抗炎、化痰藥物后無明顯緩解。2周前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.5℃，以午后為主。
實驗室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞12.1x10^9/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)75.4%；超敏C反應(yīng)蛋白262.3mg；結(jié)核抗體：IgG 陽性，IgM 陰性。
PET：右側(cè)鎖骨上窩、縱隔、右側(cè)肺門區(qū)放射性攝取明顯增高淋巴結(jié)，首先考慮淋巴瘤；兩肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)伴放射性攝取輕度增高，左側(cè)第10肋后緣局部放射性攝取增高，考慮淋巴瘤累及。查體：右側(cè)鎖骨上窩觸及一腫大淋巴結(jié)。
胸部CT：右肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，兩肺氣腫，肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)。
最后診斷：淋巴結(jié)隱球菌病
診斷依據(jù)：患者行右鎖骨上淋巴結(jié)活檢，常規(guī)送檢灰黃灰紅組織一塊，3.5*2.5*1.5cm，剖面灰白灰黃質(zhì)中，偏硬，鏡下示肉芽腫性炎，肉芽腫由大量多核巨細(xì)胞及大量慢性炎細(xì)胞構(gòu)成伴淋巴濾泡形成，部分肉芽腫內(nèi)見壞死，多核巨細(xì)胞內(nèi)見球形有莢膜菌體，大小不一。PAS染色菌體莢膜陽性?？顾崛旧?），結(jié)核分桿菌DNA（-）。AF（-）。
病理診斷淋巴結(jié)隱球菌病。
分析：隱球菌屬于機(jī)會性致病菌，主要通過呼吸道感染，也可經(jīng)皮膚或消化道侵入，引起局部感染，肺、腦、皮膚多見，以淋巴結(jié)受累為首發(fā)表現(xiàn)者較少見。本例無任何基礎(chǔ)疾病，無免疫抑制劑使用史，屬原發(fā)性感染，可能是免疫系統(tǒng)微缺陷導(dǎo)致機(jī)體對隱球菌易感，機(jī)體單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，淋巴系統(tǒng)反應(yīng)強(qiáng)烈，同時隱球菌隨血行、淋巴道播散，從而直接侵及淋巴結(jié)。
患者臨床多表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱，全身淺表或深部淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞可以升高。以不明原因發(fā)熱并淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀時，易誤診為結(jié)核、結(jié)節(jié)病或惡性腫瘤等。
隱球菌病可以出現(xiàn)組織細(xì)胞增生和肉芽腫形成，在組織細(xì)胞和多核巨細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)、外可以檢出新型隱球菌，HE染色菌體胞壁呈淡藍(lán)色，PAS、六胺銀染色等陽性。胞壁外圍有3-μm 厚的莢膜。組織經(jīng)福爾馬林固定后，莢膜收縮與相鄰組織間出現(xiàn)空暈。本例經(jīng)淋巴結(jié)活檢、PAS染色而確診，抗酸染色和結(jié)核分桿菌DNA檢查陰性除外了結(jié)核診斷。
隱球菌需與其他可引起深部組織細(xì)胞內(nèi)感染的真菌病鑒別：
1)馬爾尼菲青霉病：我國南方地區(qū)多見，其生長方式為分裂繁殖，PAS染色示菌體呈臘腸狀并形成橫隔分裂為兩部分。
2) 組織胞漿菌?。夯颊叱Ｓ斜泵赖貐^(qū)旅居史，其生長方式為芽孢繁殖，PAS染色示菌體為單個窄頸芽孢，病原菌培養(yǎng)陽性是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。
3)念珠菌?。篐E染色芽生孢子和假菌絲呈淡藍(lán)色，PAS染色呈品紅色。
4)肺孢子菌肺炎：菌體六胺銀染色呈棕黑色，囊壁厚，囊內(nèi)可見直徑1-2μm的滋養(yǎng)體，在 Giemsa染色中容易見到。
（浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院 馬國峰 提供）
病例12：女，41歲。頸部淋巴結(jié)腫大伴反復(fù)發(fā)熱1月余，加重伴咳嗽、氣促20天。發(fā)現(xiàn)抗-HIV陽性1天。
查體：T40℃，血氧飽和度93%。頸部可捫及多個腫大淋巴結(jié)，最大的約3X4cm，質(zhì)中，邊界尚清，無觸痛。雙肺呼吸音稍粗，無干濕性啰音。
輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞 8.77X10^9/L，血紅蛋白 104g/L，中性粒細(xì)胞百分比 96.4%，凝血功能正常；ESR 71mm/h；血生化：鈉 132.8mmol/L；白蛋白 33.1g/L。
胸部CT：雙肺多發(fā)空洞樣病變，病變周圍滲出明顯。
診斷：艾滋病合并肺隱球菌病
診斷依據(jù)：中年女性， HIV陽性，雙肺多發(fā)薄壁氣囊樣空洞影，內(nèi)無液平，周圍暈征明顯，患者癥狀輕，影像重，首先考慮肺隱球菌病可能。
入院后給予氟康唑聯(lián)合復(fù)方新諾明預(yù)防性治療肺孢子菌肺炎，左氧氟沙星聯(lián)用HRZE經(jīng)驗性抗結(jié)核治療，效果不佳。血培養(yǎng)為表皮葡萄球菌，改用美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療，癥狀加重，體溫達(dá)到40℃。隨后血培養(yǎng)為隱球菌，改用兩性霉素B治療2天后體溫降至38℃，4天后體溫正常。腦脊液培養(yǎng)未見異常。治療25天后病變較前明顯吸收，好轉(zhuǎn)后出院。
治療后同一層面對照圖：可見較以前吸收
分析：由于艾滋病患者對單核細(xì)胞抗隱球菌的免疫功能低下，同時隱球菌抗原減弱了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫作用，使得隱球菌病在艾滋病患者中的發(fā)病率顯著上升。隱球菌病已成為艾滋病患者的主要并發(fā)癥和死亡原因之一。艾滋病患者并發(fā)隱球菌病時全身性癥狀較非艾滋病患者更明顯，而呼吸道癥狀則相對較輕，更易出現(xiàn)肺外尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，部分患者甚至無任何呼吸道癥狀。
艾滋病合并肺隱球菌病時肺內(nèi)結(jié)節(jié)為最常見CT表現(xiàn)，而結(jié)節(jié)內(nèi)空洞病灶是肺隱球菌病常見的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，空洞壁相對較薄，這種差別可能與艾滋病的免疫受損狀態(tài)有關(guān)。
艾滋病人群出現(xiàn)肺部氣囊樣空洞性結(jié)節(jié)時需要高度警惕肺隱球菌病。縱隔淋巴結(jié)可腫大，少數(shù)病例可見胸腔積液或心包積液。需要引起注意的是，當(dāng)艾滋病患者出現(xiàn)肺部空洞性結(jié)節(jié)和／或胸腔積液，特別是肺空洞位于結(jié)核好發(fā)部位時，較容易被誤診為菌陰肺結(jié)核和(或)結(jié)核性胸膜炎。若同時合并肺外病變，如腦膜炎、淋巴結(jié)炎以及心包炎則容易被誤診為播散性結(jié)核分枝桿菌感染。
因此，對于合并空洞性結(jié)節(jié)和／或胸腔積液的艾滋病患者，若未能找到抗酸桿菌，不可輕易診斷為菌陰肺結(jié)核，需要排除肺隱球菌病的可能。對于合并新型隱球菌感染的艾滋病患者，除了積極抗真菌治療外，重建機(jī)體的免疫功能是降低艾滋病患者機(jī)會型真菌感染發(fā)生率的關(guān)鍵。
艾滋病合并肺隱球菌病患者惡化、病死率高，早期診斷、早期治療可改善預(yù)后。
(湖南省長沙市第一醫(yī)院 周志國 提供）
病例13：男，33歲。出疹3月余，發(fā)熱2周。抗-HIV陽性。查體：T 36.4℃，顏面部可見散在分布皮疹，部分疹尖結(jié)黑痂。口腔可見粘膜白斑，頸軟，雙肺呼吸音粗，無明顯干濕性啰音。
胸部CT（2015.6.4）：右肺下葉厚壁空洞影，縱隔淋巴結(jié)腫大。
診斷：艾滋病合并隱球菌病
診斷依據(jù)：青年男性， HIV陽性，顏面部皮疹，右肺下葉近胸膜空洞影，內(nèi)壁光滑，外周暈征明顯，結(jié)合縱隔淋巴結(jié)腫大，首先考慮該診斷。
患者入院后予伊曲康唑、氟康唑預(yù)防性抗真菌治療。6月8日神志清楚但出現(xiàn)頸抵抗，血培養(yǎng)：新型隱球菌（ ），腦脊液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)隱球菌，診斷為艾滋病合并隱球菌性腦膜炎、肺隱球菌病，改用兩性霉素B聯(lián)合氟康唑治療后癥狀好轉(zhuǎn)，體溫正常。6月21日復(fù)查胸部CT未見明顯好轉(zhuǎn)，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于37.3-38.5℃之間。7月2日患者出現(xiàn)意識障礙，腦疝，血培養(yǎng)陰性，腦脊液培養(yǎng)仍見隱球菌，最終臨床死亡。
治療一段時間后影像表現(xiàn)：
分析：我國處于HIV感染增長期， HIV特異性侵犯CD4 T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能缺陷，臨床表現(xiàn)為各種機(jī)會感染和腫瘤。
隱球菌感染是艾滋病常見的并發(fā)癥之一，主要感染肺和腦。皮膚和肺是隱球菌進(jìn)入機(jī)體的最可能的途徑。感染隱球菌的艾滋病患者中約60%有皮膚損害，其中部分艾滋病患者的皮膚隱球菌感染發(fā)生在播散性隱球菌病之前2-8個月，本例即在皮疹后3月出現(xiàn)肺部和顱腦癥狀。艾滋病患者并發(fā)隱球菌腦膜炎的病死率為9％-55％，非HIV感染者病死率為15％-44％。
由于抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用和高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的出現(xiàn)，在發(fā)達(dá)國家隱球菌病的發(fā)病率顯著下降。但是，在發(fā)展中國家或資源匱乏的地區(qū)，隱球菌腦膜炎仍是艾滋病患者常見的機(jī)會感染。
隱球菌性腦膜炎起病隱匿，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、嘔吐、精神障礙、癲癇發(fā)作，腦膜刺激征等。體征方面以頸抵抗最為常見，為顱高壓常見體征，急性顱內(nèi)高壓可導(dǎo)致腦疝，患者可因腦疝而死亡，本例即如此。其他局灶性神經(jīng)功能缺損、頸項強(qiáng)直、肢體功能障礙、視力聽力減退雖少見，但為艾滋病合并隱球菌性腦膜炎的重要體征，部分體征與預(yù)后密切相關(guān)。
總之，隱球菌病仍然是資源有限地區(qū)HIV感染者發(fā)病或死亡的一個重要原因。表現(xiàn)腦膜炎、肺炎、皮膚病變的免疫缺陷患者，應(yīng)想到隱球菌感染的可能。
（湖南省長沙市第一醫(yī)院 周志國 提供）
千山鳥飛絕，萬徑人蹤滅。
孤舟蓑笠翁，獨釣寒江雪。
——《江雪》柳宗元
整理：王俊豪 編輯：shiying
