ALK陽性非小細胞肺癌的最佳治療策略探尋
ALK重排非小細胞肺癌與克唑替尼的故事已經耳熟能詳?，F(xiàn)階段，我們需要重點探尋的問題是如何優(yōu)化ALK陽性非小細胞肺癌的治療：靶向藥物與化療，一代與二代ALK-TKI，如何排兵布局？如何提高藥物的療效？當然，我們的最終目的是延長患者的總生存，最大程度的改善患者的生活治療。
尋找治療靶點
早在2013年克唑替尼在中國上市的同時，CSCO下屬的生物標志物委員會專家即同期推出了“中國簡變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識（2013版）”。共識中提出，目前針對ALK融合基因檢測有3種方法，ALK FISH、Ventana IHC和基于PCR擴增基礎上的逆轉錄（RT-PCR）、即時熒光定量Real-time PRC。以上3種方法均得到cFDA批準，檢測實驗室熒光根據(jù)組織標本類型選擇合適的檢測技術。同時，我們也注意到，以上三種方法的實施必須必須基于腫瘤組織標本。我們知道，液體活檢，尤其是外周血游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）檢測EGFR突變的研究非常熱門，并且取得非?？上驳某煽?。目前歐盟已經批準血液循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為易瑞沙的伴隨診斷，允許醫(yī)生采用ctDNA檢測方法評估EGFR突變狀態(tài)，進而鑒別出最可能從易瑞沙治療中獲益的NSCLC患者。那么ALK重排可否采用cfDNA進行檢測呢？在2015年WCLC會議上，來自羅氏診斷的研發(fā)人員報道了采用cfRNA進行ALK重排的檢測。首先采用沉降法提取外周血cfRNA，之后進行多重qRT-PCR檢測，該方法不僅能檢測到已知的ALK融合基因，還能檢測未知的融合配體，從處理標本到獲取結果僅需一天的時間。前期的試驗結果顯示該方法敏感性較高（達73%），同時針對RET和ROS1融合基因的檢測方法也正在研發(fā)。我們期待，液體活檢在ALK融合基因檢測及監(jiān)控ALK-TKI療效上同樣能取得新的突破。
克唑替尼：一線使用還是二線使用？
我們知道，在一代EGFR-TKI的幾個大型臨床試驗中，EGFR突變型NSCLC， 一代EGFR-TKI一線使用和二線使用療效相當，且一線使用一代EGFR-TKI并不能取得總生存的獲益。直到LUX-lung3和LUX-lung6的合并分析，我們才看到，一線使用阿法替尼可以顯著延長EGFR exon19del患者的總生存。那么在ALK陽性患者中，一線或二線使用克唑替尼療效是否有差異呢？我們來回顧一下PROFILE1007和PROFILE1014數(shù)據(jù)：一線對比二線克唑替尼，客觀緩解率分別為65% vs. 74%; 中位PFS分別為7.7m vs. 10.9m。雖然不是頭對頭的比較，但從數(shù)字上，我們可以看出，一線使用克唑替尼PFS明顯長于二線使用。今年的ASCO摘要中，廣東省人民醫(yī)院的楊衿記教授也回顧性分析了單中心入組克唑替尼的68例患者數(shù)據(jù)，其結果同樣顯示，一線克唑替尼PFS明顯優(yōu)于二線（13.8m vs. 6.8m, P=0.007）?；诂F(xiàn)階段的證據(jù)，推薦ALK陽性的NSCLC一線使用克唑替尼。
ALK不同變體是否療效不同？
在非小細胞肺癌中目前已報道了21種EML4-ALK融合變體，同時還存著非EML4的融合配體，如KIF5B，TFG，KLC1等。其中，EML4-ALK 變體1和變體3是最常見的類型。我們知道，EGFR不同突變類型，EGFR19缺失和21外顯子L858R是兩種不同的疾病，EGFR19缺失患者接受EGFR-TKI治療叫L858R患者PFS更長，且EGFR19缺失患者一線接受阿法替尼治療較一線接受化療有生存獲益。那么在ALK融合的患者中是否同樣存在不同變體之間的療效差異呢？
來自廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授團隊，對比分析了61例采用RACE-coupled PCR檢測并明確ALK融合變體亞型的患者。將61例ALK陽性患者分為3組（EML4-ALK 變體1患者22例，EML4-ALK變體3患者18例，其他ALK變體患者21例），對比3組患者，克唑替尼在客觀緩解率和療效控制率上3組之間沒有差異，同樣，PFS 3組之間也沒有統(tǒng)計學差異。由此，我們可知，無論是那種ALK融合變體，均能從克唑替尼的治療中獲益。
ALK豐度不同是否療效不同？
FISH法是檢測ALK重排的金標準，FDA批準采用Vysis ALK分離探針檢測ALK基因。FISH陽性結果的判定標準為≥ 15%的腫瘤細胞中呈現(xiàn)分離的紅色和綠色信號。因此，ALK陽性患者，采用FISH法檢測其ALK陽性細胞百分比的波動范圍較大。我們知道EGFR的突變存在突變豐度，由廣東省人民醫(yī)院周清教授率先提出。該研究證實高豐度患者接收EGFR-TKI治療后，其PFS顯著優(yōu)于低豐度患者，研究結果發(fā)表在JCO雜志上。那么不同ALK陽性細胞百分比患者之間接受克唑替尼治療療效有無差異呢？
同樣來自廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授團隊，對比分析了106例采用FISH法檢測并有明確ALK陽性細胞百分比的患者。以ALK陽性細胞百分比50%作為分組變量，ALK陽性細胞百分比<>患者30例，≥ 50%的患者76例，兩組患者的PFS分別為6.9個月和10.6個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.086）。他們同時采用雙變量相關分析ALK陽性細胞百分比與克唑替尼PFS的相關性，結果顯示兩者成弱相關（rk＝0.235；P＝0.015）。由此，給我們一個提示，ALK陽性細胞百分比不同的患者對克唑替尼療效可能有所不同，我們需要更大樣本量前瞻性的研究來進一步證實。
ALK抑制劑是否治療腦轉移？
腦轉移的是靶向藥物時代非常棘手的問題，因為血腦屏障，很多小分子藥物都難以進入顱內以發(fā)揮作用。克唑替尼能否有效控制顱內轉移灶呢？今年在JCO上發(fā)表一篇回顧性研究報道，研究者納入了入組PROFILE1005和1007兩個臨床試驗的888例患者，其中31%（275/888）患者在基線時有無癥狀腦轉移。275例基線存在腦轉移的患者，109例患者服藥前未接受局部干預，166例接受了局部處理（WBI，r刀或手術）?；€有腦轉移且服藥前未進行顱內病灶處理的患者，其第12周的顱內病灶疾病控制率為56%；克唑替尼的中位PFS為12.5個月（95%CI，7.0-14.0）；基線有腦轉移且服藥前接受過顱內病灶處理的患者，其第12周的顱內病灶疾病控制率為62%，克唑替尼的中位PFS為14個月（95%CI，13.5-18.0）；基線無腦轉移的患者，克唑替尼的中位PFS為9.8個月（95%CI，8.4-11.7），三組患者接受克唑替尼治療的中位PFS直接比較，差異無統(tǒng)計學意義。該回顧性分析提示我們，克唑替尼能較好的控制顱內病灶。然而，既往的研究報道提示，接受克唑替尼的治療的患者，約50%患者會發(fā)生顱內病灶的進展或新發(fā)顱內病灶，因此，腦進展也是克唑替尼常見的耐藥模式。
那么克唑替尼耐藥后的腦進展患者該如何處理呢？今年ASCO報道的第二代ALK-TKIalectinib帶給我們新的希望。Alectinib是ALK／RET的抑制劑，前期細胞實驗證實，alectinib在小鼠血漿和顱內能達到相當?shù)乃幬餄舛取?/span>NP28673臨床試驗入組了ALK陽性NSCLC既往接受過克唑替尼治療失敗的患者，這個II期的臨床試驗主要研究終點是ORR，次要研究終點是中樞神經系統(tǒng)的ORR。該研究總共入組了138例ALK FISH陽性的NSCLC患者，其中122例患者可以進行療效評價。在有療效評價的122例患者中，61%（84/138）患者入組時有腦轉移。研究結果顯示，接受alectinib治療的ORR為49.2%（95%CI，40-58.4）；中位PFS為8.9m（95%CI，5.6-11.3）。對于基線有腦轉移的患者，alectinib同樣取得非常好的療效。84例基線有腦轉移的患者，其顱內病灶疾病控制率為83%，其中，27.4%患者顱內病灶完全緩解，且療效維持時間長，顱內病灶中位療效維持時間為10.3個月（95%CI，7.6-11.2）。這個II期臨床試驗結果提示，新一代的ALK-TKI可以較好的控制腦轉移。
影像學進展后能否繼續(xù)使用ALK抑制劑？
從EGFR-TKI耐藥的故事中，我們知道，很多患者即使RECIST評估進展，但患者仍能從TKI的繼續(xù)治療中獲益，尤其對于局部進展患者，在處理后局部病灶后，繼續(xù)使用TKI能取得較長的二次PFS。在ALK陽性患者，RECIST評估進展后，繼續(xù)使用克唑替尼能否帶來生存的獲益呢，2013年Annual of Oncology的一篇回顧性分析提示，RECIST評估進展后的ALK陽性患者，繼續(xù)使用克唑替尼能帶來生存的獲益，他們對比了進展后繼續(xù)使用克唑替尼和停藥患者自第一次服用克唑替尼開始的OS，其中繼續(xù)服藥組OS為29.6個月（95%CI，23.1-NR）；停藥組OS為10.8（95%CI，8.9-14.7），結果提示兩組患者OS有統(tǒng)計學差異（HR＝0.3，95%CI：0.19-0.46；P<>）。當然，進展后繼續(xù)服藥能獲益不等于所有患者不加選擇的一味繼續(xù)服藥，臨床醫(yī)生應該根據(jù)患者的耐藥模式進行評估，篩選出可能會從繼續(xù)服藥中獲益的患者，同時也要密切監(jiān)控疾病的進程。在PROFILE1014的研究方案中也規(guī)定，對于顱內進展患者，在進行顱內病灶干預后可以繼續(xù)服藥，目前這部分數(shù)據(jù)正在整理，期待能給我們一個好的結果。圖1引自吳一龍教授2015年CSCO講課幻燈做一總結。
克唑替尼耐藥機制
我們知道，T790M是一代EGFR-TKI的最常見的耐藥機制，約占50%。然而，克唑替尼的耐藥機制則相對更為復雜，多種守門基因突變，其中最常見的耐藥突變?yōu)?/span>L1196M和G1269A，見圖2克唑替尼獲得性耐藥機制。細胞實驗結果提示，對于L1196M和G1269A介導的克唑替尼耐藥，二代ALK-TKI 色瑞替尼能較好的克服，而G1202R的突變，色瑞替尼不能克服。
2014年發(fā)表在新英格蘭的色瑞替尼（LDK378）的I期爬坡試驗結果顯示，在克唑替尼耐藥的患者接受色瑞替尼治療能取得較好的療效，ORR為56%（95%CI，45-67），中位PFS為7.0m（95%CI，5.6-9.5）。由香港中文大學Tony Mok教授牽頭的色瑞替尼II期臨床試驗ASCEND2的初步結果今年也在ASCO大會上報道，入組克唑替尼耐藥的患者，其中接受色瑞替尼治療的ORR為39%，獨立評估委員會評價的中位PFS為5.7個月（5.4-7.6）。由此可見，克唑替尼雖然耐藥機制更為復雜，但是二代的ALK-TKI顯示出了非常卓越的療效。
與此同時，Alectinib對比crizotinib用于ALK陽性NSCLC一線治療的頭對頭III期臨床試驗也正在開展。我們知道，雖然二代ALK抑制劑雖然在療效上優(yōu)于一代克唑替尼，可是對于臨床醫(yī)生或者病人，一線真的會選擇最優(yōu)的藥物嗎？其實不然。對于晚期患者而言，能取得最長的總生存和得到最大程度的生活治療改善才是最優(yōu)的治療策略。圖3引用Tony Mok教授在2015年CSCO講課幻燈：ALK陽性患者的最優(yōu)治療順序。
展望
ALK變異不僅僅驅動NSCLC，在多種其他瘤種種發(fā)現(xiàn)了ALK基因變異。2012年日本學者Mano首次提出“ALKOMA”的概念，指一類由ALK基因異常驅動的腫瘤，它們依賴ALK基因異常維持其生長，并且擁有共同的作用靶點，能從ALK靶向治療中獲益。這一概念的提出開創(chuàng)了腫瘤分子分型的先河，同時也對腫瘤藥物臨床研發(fā)模式產生了深遠影響。目前已經在13種不同腫瘤中發(fā)現(xiàn)了ALK融合，在8種不同腫瘤中發(fā)現(xiàn)了ALK突變或擴增。同時，ALK抑制劑在NSCLC外的ALKoma方面的研究也方興未艾。腫瘤分子分型為基礎的“籃子試驗”（basket trial）也是深受ALKoma概念的影響，無論患者為何種腫瘤，根據(jù)他們的基因異常相同而接受相同的靶向藥物治療，這種藥物研發(fā)模式也大大加速著腫瘤藥物的研發(fā)，讓更多地腫瘤患者更早更多生存獲益。
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