愛情總是伴隨浪漫和甜蜜，而情侶之間表達愛意的方式也是多種多樣的。
其中，接吻就是最主要的一種。
不過，在表達愛意時，你是否注意到，唾液里可能潛伏著致命的殺手?。ú灰`會，不是在說AIDS）
EB病毒，這種平均100個人里面就有超過90人感染的皰疹病毒，還有一個浪漫的名字—親吻病毒（The kissing virus），因其常通過唾液傳播。
不過，這個聽似浪漫的病毒，卻可能導(dǎo)致一些致命的疾病——鼻咽癌、淋巴瘤、喉癌等。
圖片來自festivityhub.com
前不久，中山大學(xué)的科學(xué)家剛發(fā)布的研究結(jié)果顯示，在中國華南，尤其是廣東地區(qū)，EB病毒幾乎100%存在于鼻咽癌患者中。而導(dǎo)致這一地區(qū)鼻咽癌高發(fā)的可能原因，就是這里的EB病毒是高危亞型，其致癌風(fēng)險是低危亞型的11倍！該文章發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上[1]。
而最近，中山大學(xué)的張力教授團隊和華大基因科研人員通過全外顯子測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，一種罕見的肺癌類型——肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）竟然和鼻咽癌一樣，也與EB病毒有很密切的關(guān)系。也就是說，能通過唾液傳播的EB病毒，可能是肺LELC的元兇！
并且，他們還發(fā)現(xiàn)，目前用來治療鼻咽癌的吉西他濱+順鉑方案，對肺LELC的治療效果，還要遠好于現(xiàn)有的一線方案，大幅提升了客觀緩解率和無進展生存期。更重要的是，他們挖掘出了該癌癥的潛在治療靶點，為優(yōu)化肺LELC病人治療效果提供了依據(jù)。
相關(guān)研究獲得2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）抗癌基金獎（洪少東博士），并于2019年7月15日正式發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》上[2]，論文的第一作者是洪少東主治醫(yī)師、劉棟兵助理研究員、羅淑貞助理研究員和方文峰副主任醫(yī)師，通訊作者是張力教授和吳逵副研究員。
張力教授（中山大學(xué)）
肺LELC是肺癌中的另類，常發(fā)生在不抽煙的亞洲年輕人身上[3]。（不抽煙就不得肺癌？可惜并不是）
肺LELC雖然長在肺里，可在組織形態(tài)上卻和其他類型肺癌完全不同，并且，它的基因突變形式也和其他肺癌不太一樣，肺癌中常見的EGFR突變、KRAS突變、ALK融合，在肺LELC中就非常少見[4]，以至于人們都不知道該把它分到哪一類肺癌中。
2015年，WHO將原本歸屬于大細胞肺癌的肺LELC，劃歸到未分類癌[5]，以表示對它的迷茫~
迷茫，就意味著不知道如何改進治療方法，這對于患者來說是非常可悲的。
其實早在2016年，就有一位來自歐洲的患者家屬寫信給張力教授團隊咨詢肺LELC的治療方案，無奈當(dāng)時醫(yī)學(xué)上對這個癌癥的了解仍非常有限，無法給出最優(yōu)的建議。但這也促使他們加快了研究肺LELC基因圖譜的進度。
事實上，科學(xué)家們早就意識到肺LELC在組織形態(tài)上和鼻咽癌很像 [6]。
1987年時，有研究者首次報道，肺LELC也和EB病毒感染息息相關(guān)，不過苦于沒有更深入的證據(jù)[7]。
EB病毒（microbewiki.kenyon.edu）
因此，研究清楚肺LELC的致病因素，對其治療來說有重要的指導(dǎo)意義，而這個線索可能藏在腫瘤組織的基因組信息中。
對此，該研究團隊通過多種測序技術(shù)，對相關(guān)患者的癌癥組織進行了深入細致的摸底調(diào)查，以期徹底搞清楚肺LELC與EB病毒的關(guān)系，也為了給肺LELC患者尋找更優(yōu)的治療方案。
通過分析，研究人員證實，肺LELC確實和EB病毒有密切的關(guān)系。在該癌癥組織中，100%可以檢測到EB病毒序列。此外，與腫瘤發(fā)生有關(guān)的APOBEC家族蛋白，在該癌癥組織中高度活躍。APOBEC家族是一類抗病毒蛋白，它的活化代表了機體免疫系統(tǒng)對抗EB病毒感染的過程，雖然在肺LELC成瘤的過程中，EB病毒最終占據(jù)了上風(fēng)。
此外，肺LELC組織中還出現(xiàn)了大量的Ⅰ型干擾素基因缺失以及NF-kB信號通路失調(diào)的情況，而這會使得保衛(wèi)機體的第一道防線喪失了對抗EB病毒感染的能力。
不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)8%的肺LELC組織中存在PD-L1基因擴增，并伴隨有PD-L1蛋白表達升高，這意味著這群腫瘤細胞擁有了逃避免疫系統(tǒng)攻擊的秘密武器。好在我們現(xiàn)在擁有了炙手可熱的PD-1/PD-L1免疫治療，可能用于治療這部分肺LELC。
進一步，研究者通過分析基因突變譜、基因拷貝數(shù)變化譜和信號通路，發(fā)現(xiàn)肺LELC與鼻咽癌高度相似，而與其他肺癌類型截然不同。
這些證據(jù)都表明，同鼻咽癌一樣，肺LELC很可能也是由EB病毒感染引起的！肺LELC不是肺癌，而是『長在肺里的鼻咽癌』！
信號通路分析
既然和鼻咽癌這么相似，那鼻咽癌的治療方案是否也適用于肺LELC呢？
要知道，張力教授團隊2016年已經(jīng)在《柳葉刀》雜志上發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱+順鉑治療方案將復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的3年生存率提高了一倍，榮獲當(dāng)年的ASCO最佳成果[8] 。
而中山大學(xué)的馬駿教授團隊也證實吉西他濱+順鉑的誘導(dǎo)治療方案，可將局部晚期鼻咽癌患者的3年總生存率提高到94.6%，榮登今年ASCO最佳。
于是，研究人員趕緊做了一個回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)吉西他濱+順鉑的治療方案，要遠遠好于相比現(xiàn)有的一線治療方案培美曲塞+順鉑，客觀反應(yīng)率分別是76.19%和23.68%，而無進展生存期則分別為8.8個月和6.53個月。
對肺LELC，鼻咽癌化療方案明顯優(yōu)于肺腺癌方案
最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)在肺LELC組織中，抑癌因子TRAF3的突變和缺失很常見，而TRAF3對NF-kB通路具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，這說明NF-kB通路是治療該癌癥的潛在靶點，為未來持續(xù)改進該癌癥的治療方案提供了可能。
當(dāng)然，作者也表示，他們的研究還存在著一些局限。他們沒有分析癌癥組織的染色體變異和轉(zhuǎn)錄組變化，其中可能蘊含著更多的信息。并且，他們也沒深入挖掘病毒整合進細胞的位點，以及病毒感染引起癌變的機制。
不過，這個發(fā)現(xiàn)為肺LELC的研究指明的新的方向，相信在此基礎(chǔ)上，更多有用的信息會被挖掘出來。
屆時我們將對該癌癥有更加深入的理解，這對該癌癥的預(yù)防和治療有重要意義。
編輯神叨叨
雖然親吻病毒EBV是病毒界感染規(guī)模最大的種類，平均每20個成年人中就有19個人攜帶有EBV。但絕大多數(shù)EB病毒感染人體后長期潛伏于淋巴組織中，并沒有影響多數(shù)人的健康。潛伏的EB病毒可能在一些遺傳、生活習(xí)慣和其他致癌因素的刺激下活化，甚至導(dǎo)致癌癥?？茖W(xué)家們正在努力開發(fā)EBV疫苗，以期預(yù)防其感染。在此之前，預(yù)防親吻病毒引起的癌癥的最好方法是養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，保持健康的飲食結(jié)構(gòu)。最后，作為有著豐富情感的高等生物，我們還不需要對親吻感到恐慌
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參考資料：
[1] Miao Xu et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nature Genetics, 2019, 51, 1131–1136.
[2] Shaodong Hong et al. The Genomic Landscape of Epstein-Barr virusassociated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma. Nature Communication, 2019, Doi.org/10.1038/s41467-019-10902-w.
[3] Khanfir K, Guinebretiere J M, Vanel D, et al. Unusual problems in breast cancer and a rare lung cancer case: Case 2. Aggressive fibromatosis of the chest wall arising near a breast prosthesis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(11): 2216-2218.
[4] Fang W, Hong S, Chen N, et al. PD-L1 is remarkably over-expressed in EBV-associated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma and related to poor disease-free survival[J]. Oncotarget, 2015, 6(32): 33019-33032.
[5] Travis, W. D. et al. The 2015 World Health Organization Classification of lung tumors: impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification. J. Thorac. Oncol. 2015, 10, 1243–1260.
[6] Hayashi, T. et al. Cytopathologic features and differential diagnostic considerations of primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Diagn. Cytopathol. 2012, 40, 820–825.
[7] Begin, L. R., Eskandari, J., Joncas, J. & Panasci, L. Epstein-Barr virus related lymphoepithelioma-like carcinoma of lung. J. Surg. Oncol. 1987, 36, 280–283.
[8] Li Zhang et al. Gemcitabine plus cisplatinversus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngealcarcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016, 388,1883-1892.
本文作者 | 低溫藝術(shù)家
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