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不僅如此，MHRA在2015年3月發(fā)布了《行業(yè)MHRA數(shù)據(jù)完整性定義和指南》。MHRA也特意開了一個(gè)檢察官公開社交賬號，是關(guān)于數(shù)據(jù)完整性的，并分別于2015年6月，2015年7月、2015年8月發(fā)表了三篇推文。

第一篇推文中，MHRA討論了組織機(jī)構(gòu)的行動對數(shù)據(jù)完整性的影響。第二篇如何設(shè)計(jì)能保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的系統(tǒng)。在第三篇中討論重復(fù)發(fā)生的問題和組織及供應(yīng)鏈如何互相建立可靠的數(shù)據(jù)。這幾篇推文表明了檢察官對于人工的或電子的系統(tǒng)越來越重視。

Chitra Bargaje在2011年發(fā)表了一篇在臨床研究領(lǐng)域討論GDP論文。這篇論文闡述了檢察官在調(diào)查可靠、精確、充分的源文件。檢查官想要保證研究結(jié)果是建立在可信、有效的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。行業(yè)要做的就是保證檢察官走進(jìn)在廠區(qū)，我們就能展示全方位的GDP系統(tǒng)。

顯然，行業(yè)的壓力要比過去大很多。檢察官受訓(xùn)于同一組顧問，而這些顧問又給整個(gè)行業(yè)做培訓(xùn)。所有共享信息、發(fā)現(xiàn)問題的技巧、電子取證的工作都是一致的。在過去的幾年里究竟發(fā)生了怎樣的變化？“數(shù)據(jù)完整性”是新興詞語嗎？是新的法規(guī)嗎？是否某種爆炸性的信息？換句話說，監(jiān)管部門似乎對這些數(shù)據(jù)生命周期的管理更為謹(jǐn)慎。究竟什么是數(shù)據(jù)完整性？在這篇文章里，筆者將聚焦于此并提供一些來自于論文、指南、官方PPT、行業(yè)法規(guī)相關(guān)的信息。論述了采取一些措施手段，我們是可以避免發(fā)生數(shù)據(jù)完整性的問題。

這篇文章將介紹一些指南的背景、經(jīng)緯以及ALCOA+等一些術(shù)語，它們的影響力以及如何運(yùn)用簡單的檢查列表去預(yù)防數(shù)據(jù)完整性的問題和一些行為變革。

什么是數(shù)據(jù)？

維基百科上說，數(shù)據(jù)是一組定性或者定量的值。換而言之，一串?dāng)?shù)據(jù)就是一組信息。數(shù)據(jù)用被用來測量、計(jì)算、報(bào)告以及分析的。它們也可以被可視化成圖表、圖形等。MHRA把數(shù)據(jù)定義為從原始數(shù)據(jù)中提取的信息。MHRA把“數(shù)據(jù)(DATA)”與“原始數(shù)據(jù)（RAW）”“元數(shù)據(jù)（METADATA）”區(qū)別定義，具體如下所述：

?原始數(shù)據(jù)：是最初始的記錄和文檔，以它們最初的狀態(tài)保存（紙質(zhì)或者電子類數(shù)據(jù)等）或是“真實(shí)的拷貝”，原始數(shù)據(jù)必須同步并精確記錄、永久保存。在一些基礎(chǔ)的電子設(shè)備上，比如天平或者pH計(jì)，它們的紙質(zhì)打印記錄構(gòu)成了原始數(shù)據(jù)。

?元數(shù)據(jù)描述了其他數(shù)據(jù)的構(gòu)成并提供了環(huán)境函數(shù)及說明。通常這些數(shù)據(jù)描述了結(jié)構(gòu)、數(shù)據(jù)元素、相互關(guān)系以及數(shù)據(jù)的一些其他特征。元數(shù)據(jù)允許把數(shù)據(jù)歸于一個(gè)單體。

什么是數(shù)據(jù)完整性？

數(shù)據(jù)完整性在維基百科的解釋為正直、誠信、強(qiáng)烈的道德底線的水平，這是一項(xiàng)個(gè)人對品行端正及道德標(biāo)準(zhǔn)的選擇。

看完了這些定義，很明顯無論是在臨床還是商業(yè)化生產(chǎn)階段中，原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)是為藥品安全性、有效性和生產(chǎn)質(zhì)量提供保證的重要一環(huán)。這也是企業(yè)和管理層的責(zé)任所在：保證產(chǎn)生數(shù)據(jù)的系統(tǒng)被合理地管控。

在表1羅列了各組織對于“數(shù)據(jù)完整性”的定義

法規(guī)的由來

參考表2,從21CFR 610生效已經(jīng)過去50多年了。接著，許多法規(guī)部門編寫并發(fā)布了諸多規(guī)定?！皵?shù)據(jù)完整性”是這些法規(guī)的組成部分，但是以不同的形式存在。GXP著重于整個(gè)周期遵循規(guī)則，“X”可以是臨床、生產(chǎn)、物流、研發(fā)。顯而易見的是，大多數(shù)規(guī)則都聚焦在GMP和GDP上。近年來，檢察官開始關(guān)注產(chǎn)品生命周期，比如從R&D研發(fā)到臨床到商業(yè)化的階段。

從表2可以看到，在過去的40年這些法規(guī)都會定期更新，以傳達(dá)保證數(shù)據(jù)完整性的意識。從一開始，數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)的修改就是焦點(diǎn)。我們?nèi)绾喂芾砦覀兊臄?shù)據(jù)，在檢察官面前我們?nèi)绾螢槲覀兊淖龇ㄉ贽q？

什么是ALCOA？

FDA最先定義縮略語ALCOA，分別代表了Attributable, legible, contemporaneous, original, and accurate

Attributable：是一種固有的特性。同一身份的人員必須使記錄清晰。一定要明確是誰記錄了數(shù)據(jù)。只能是有相應(yīng)教育背景、接受過培訓(xùn)、有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的授權(quán)人員（分析人員、研究員）才可以進(jìn)行測試和記錄，以保證數(shù)據(jù)的有效性。如果是電子記錄，則必須符合21 CFR PART11指南，必須有授權(quán)人員數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)、登陸時(shí)間，有些也需要備注的審計(jì)追蹤。

Legible：清晰可辨：記錄必須可讀，簽名必須可認(rèn)?？梢耘c原始數(shù)據(jù)或者元數(shù)據(jù)結(jié)合。在紙質(zhì)記錄的世界，手動記錄數(shù)據(jù)的空白表格必須嚴(yán)格控制以防止未授權(quán)復(fù)制。

Contemporaneous：存在或發(fā)生在同一時(shí)間。根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)行的流程實(shí)時(shí)記錄活動信息。

Original：記錄：原始記錄必須保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性、完整性、內(nèi)容和含義。元數(shù)據(jù)（解釋“數(shù)據(jù)”的數(shù)據(jù)）對于這些事件的再現(xiàn)是至關(guān)重要的。

Accurate：沒有失誤或錯(cuò)誤：數(shù)據(jù)沒有包含任何錯(cuò)誤信息或者沒有進(jìn)行任何有記錄的修改/審計(jì)追蹤只限于授權(quán)人員。必須是準(zhǔn)確、一致、真實(shí)地反應(yīng)事實(shí)。

ALCOA+

法規(guī)會時(shí)不時(shí)地變，ALCOA也會進(jìn)化。如圖2所示，同時(shí)也增加了一些詞語來描述高品質(zhì)記錄來源。

Enduring：“真實(shí)”

Available: 易于并可能獲得、使用、呈現(xiàn)、待用；Accessible：能夠進(jìn)入，或者能夠被使用及所有。

Complete: 沒有缺失任何部分。

Consistent: 有一貫性的表現(xiàn)。

Credible: 可信及足夠有效。

Corroborated: 以提供信息或者證據(jù)支持證實(shí)

這些術(shù)語在R. D.McDowall的關(guān)于科學(xué)計(jì)算機(jī)化的論文里有很好的解釋。

如果缺乏數(shù)據(jù)完整性會發(fā)生什么？

在許多案例中，世界范圍內(nèi)企業(yè)受到數(shù)據(jù)完整性缺陷的困擾。Orlando Lopez最近發(fā)表了“2013年至2015年 數(shù)據(jù)完整性事件集合”。他整理了三年內(nèi)多達(dá)一百多起數(shù)據(jù)完整性事件。這也證明了所有的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對待這個(gè)話題都非常嚴(yán)肅。

在FDA的483報(bào)告里，會發(fā)現(xiàn)更多企業(yè)因?yàn)閿?shù)據(jù)完整性的缺陷，越來越多的企業(yè)受到以下影響。

同意判決書

警告信

不合規(guī)聲明

消費(fèi)者失信

產(chǎn)品召回

市場滯銷

安全警告

罰金和處罰

解決問題的花費(fèi)

降價(jià)及市場份額減少

五”W”

Ernst & Young LLP提到官方機(jī)構(gòu)比如FDA、MHRA、印度FDA以及一些其他機(jī)構(gòu)對于工廠設(shè)施進(jìn)行檢查，看他們是否符合cGMP的規(guī)范。如果不符合，將會受到諸如以下影響。

商業(yè)上的損失

名譽(yù)受損

管理上的影響

競爭不利

轉(zhuǎn)向補(bǔ)救措施；損耗率增加

如果避免數(shù)據(jù)完整性問題？

最近有一些警告信是圍繞數(shù)據(jù)完整性事件的。對企業(yè)，首先要回答如圖3的5W問題。有官FDA的數(shù)據(jù)完整性和cGMP合規(guī)性會探討5w問題：

What

什么是原始數(shù)據(jù)？/什么是元數(shù)據(jù)？/什么是審計(jì)追蹤？/什么是用戶權(quán)限？/什么被變更了？

When（日期和時(shí)間）

變更是什么時(shí)候發(fā)生的，誰操作的？/培訓(xùn)是在什么時(shí)候進(jìn)行的？/數(shù)據(jù)是在什么時(shí)候被處理的？

Who

誰擁有數(shù)據(jù)？/誰進(jìn)行了變更，什么時(shí)候？/誰檢查審計(jì)追蹤及變更？/誰生產(chǎn)數(shù)據(jù)？

Where？

更改的模式在哪里可以設(shè)置？/數(shù)據(jù)在哪里，什么時(shí)候歸檔？

Why？

為什么數(shù)據(jù)會進(jìn)行變更？

歸根結(jié)底，無關(guān)乎有多少管理落實(shí)到位，而是關(guān)鍵在于對于縮短工期、偷工減料、為誤操作提供發(fā)生空間、管理疏忽、沒有合規(guī)性的全局觀、投機(jī)取巧等等這些施加管理上的壓力。近期MHRA發(fā)布了推文：壓力太大：數(shù)據(jù)完整性的行動方向（第一部分），說明機(jī)構(gòu)行動方式改變的成功很重要---這也是我們?nèi)绾螌Υぷ鞯姆较?。在我們的監(jiān)管中，程序控制、技術(shù)控制都能夠很好地保留記錄，這些企業(yè)也會做得比較好。行業(yè)需要更多指南知道如何控制管理行為的影響以及如何培訓(xùn)員工。通過獎罰人事機(jī)制（修正的理由、刪除、造假數(shù)據(jù)或記錄）以及合理化（個(gè)體如何證明自己的行為是正確的）而達(dá)成。

什么是違反數(shù)據(jù)合理性？

在PDA 2015年的會議上，Brian Broin說到，違背數(shù)據(jù)完整性意味著操作或者文件/記錄沒有反應(yīng)事實(shí)，什么是真實(shí)發(fā)生的事情。這不僅限于實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，不只有QC實(shí)驗(yàn)室，還有其他的組織部門，比如

研發(fā)部門

臨床試驗(yàn)

生產(chǎn)和檢測

查廠

查廠前的活動

這些涉及到整個(gè)藥物開發(fā)，以及開發(fā)過程。開發(fā)過程還包括所有實(shí)驗(yàn)室確定候選新藥的早期研究中。諾華的Thomas Hughes這樣說過：尋找新藥是一件了不起的事情，因?yàn)槟銍L試用單個(gè)模型解決復(fù)雜疾病。這是非常大的挑戰(zhàn)。我們雇傭的技術(shù)人員有些不理解他們工作的深度和復(fù)雜度。我們是緩解受難于病痛以及對慢性病絕望患者們的痛苦。我們帶給他們希望。

數(shù)據(jù)完整性的影響

對于監(jiān)管者和他們的合作伙伴，有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的全球化監(jiān)管合作仍然占據(jù)最優(yōu)先的位置。

從近期的警告信很明顯可以看到有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的監(jiān)管合作不斷增多，向前發(fā)展。FDA、MHRA、EMA、PIC/S在過去的幾年中發(fā)表了很多有關(guān)數(shù)據(jù)完整性指南的出版物。但是有一點(diǎn)是共通的：每個(gè)指南都旨給行業(yè)數(shù)據(jù)和文件體系提以警示。

簡易檢查表和自檢（Self-audit or Self-inspection，SASI）大有幫助

很多事件都可以通過自查表簡單預(yù)防（如表四）。企業(yè)的質(zhì)量部門都會接受內(nèi)部或外部檢查，但還是不充分的，這背后的原因是由于審計(jì)的目標(biāo)和時(shí)間限度。如果我們要對整個(gè)系統(tǒng)做檢查或者審計(jì)，我們有必要制定SASI，并定期執(zhí)行。這個(gè)自查表不但要有時(shí)效性還要根據(jù)檢查和審計(jì)中碰到的各種問題和評論而進(jìn)行更新。一旦系統(tǒng)被應(yīng)用，接下來就是要看相對于技術(shù)控制的程序控制。這類檢查表也可以根據(jù)產(chǎn)品的不同（小分子、生物藥、醫(yī)療器械）等自定義。

下表只是一些問題的簡易列表清單，但是可以基于功能組進(jìn)行擴(kuò)充。

數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估必須考慮數(shù)據(jù)的易損性、細(xì)微修改、刪除、重建。有防止非授權(quán)活動的管理措施，利用增加可視性、可檢測性降低風(fēng)險(xiǎn)行為。

增加數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)的因素包括：復(fù)雜性、前后不一致的處理方式、主觀判斷。前后一致的、明確的、客觀的簡單任務(wù)可以降低風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)當(dāng)關(guān)注其他業(yè)務(wù)程序（比如生產(chǎn)、質(zhì)控），而并非只關(guān)注IT系統(tǒng)功能或復(fù)雜性?？紤]的因素應(yīng)當(dāng)包括：

?過程復(fù)雜性

?過程一致性/自動化程度/用戶界面

?結(jié)果的主觀性

?過程是開放的還是被定義的

制定任務(wù)和管理方法時(shí)，要考慮以下方面：

?數(shù)據(jù)是如何產(chǎn)生的？數(shù)據(jù)處理的方法應(yīng)當(dāng)被批準(zhǔn)、可識別、版本受控。當(dāng)電子數(shù)據(jù)在處理時(shí)，方法必須被鎖定以適當(dāng)防止非授權(quán)修改。

?數(shù)據(jù)處理時(shí)如何被記錄的？處理方法必須有記錄。如果原始數(shù)據(jù)被處理超過一次以上，每次處理（包括方法和結(jié)果）應(yīng)當(dāng)可以由審核數(shù)據(jù)的人員確認(rèn)。

?人員如何處理數(shù)據(jù)影響什么樣的數(shù)據(jù)被報(bào)告，或者說呈現(xiàn)出什么樣的數(shù)據(jù)。被驗(yàn)證過的系統(tǒng)也不允許用戶修改處于風(fēng)險(xiǎn)中的數(shù)據(jù)（如果用戶能選擇所打印的數(shù)據(jù)）。系統(tǒng)允許重復(fù)操作并以獨(dú)立的事件保存并報(bào)告期望得到的結(jié)果，那么誰負(fù)責(zé)審核這些重復(fù)操作？是否有程序規(guī)定上一層的管理人員審查其細(xì)節(jié)？數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)方式（如更改圖表報(bào)告范圍以增強(qiáng)或減弱峰的呈現(xiàn)）也能影響決定從而導(dǎo)致數(shù)據(jù)完整性的缺失。

合規(guī)的制藥質(zhì)量體系能夠產(chǎn)生并且評估大量數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)對整體GMP合規(guī)性產(chǎn)生影響，不同的數(shù)據(jù)將會對產(chǎn)品質(zhì)量造成不同程度的影響。

數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（ICH Q9）可以通過考慮數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)以及數(shù)據(jù)生命周期每個(gè)階段的臨界點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)。管理措施必須與數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)性及臨界性評價(jià)相稱。

風(fēng)險(xiǎn)定義、減輕、復(fù)核以及通訊都應(yīng)該是迭代的，并整合到制藥質(zhì)量體系中。需要提供高級管理監(jiān)控以及符合ICHQ9和Q10的前提下在數(shù)據(jù)完整性和GMP優(yōu)先性中找到平衡。

“西維爾健康數(shù)據(jù)完整性行為檢查表”強(qiáng)調(diào)了以下6點(diǎn)：

1.詢問原始數(shù)據(jù)及元數(shù)據(jù)“數(shù)據(jù)生命周期”

2.在質(zhì)量協(xié)議/合同上的規(guī)定要求。

3.驗(yàn)證和追溯原始數(shù)據(jù)

4.保持對最新法規(guī)指南的敏感度、查閱警告信、EUDRAGMP網(wǎng)站以及相關(guān)指南。

5.在盡職審查/預(yù)確認(rèn)及審計(jì)程序中包含數(shù)據(jù)完整性

6.數(shù)據(jù)完整性相關(guān)培訓(xùn)-以提高認(rèn)知和理解

數(shù)據(jù)生命周期關(guān)系到數(shù)據(jù)如何產(chǎn)生、處理、報(bào)告、檢查、以報(bào)告的形式影響決策、保存、在最后保留期間的廢棄。一旦數(shù)據(jù)形成報(bào)告，報(bào)告會通過CMC部門，被提交給注冊部門。

有關(guān)生產(chǎn)或者加工數(shù)據(jù)在生命周期內(nèi)會跨越很多領(lǐng)域，比如

?IT系統(tǒng)

?質(zhì)量系統(tǒng)應(yīng)用

?分析

?倉儲管理系統(tǒng)

?數(shù)據(jù)存儲（備份和歸檔）

?內(nèi)部（如：生產(chǎn)、質(zhì)量管理、質(zhì)量保證之間）

?外部（如：委托方和接收方之間）

?云應(yīng)用及儲存

加強(qiáng)數(shù)據(jù)完整性，我們必須關(guān)注以下五個(gè)方面：

1.開發(fā)策略（規(guī)定和程序的形式）

2.培訓(xùn)人員（管理人員和操作人員）

3.開發(fā)和實(shí)行更高的商業(yè)程序（規(guī)定、程序以及審計(jì)追蹤的嚴(yán)格審查）

4.管理數(shù)據(jù)生命周期（原始數(shù)據(jù)、元數(shù)據(jù)、各種報(bào)告、注冊相關(guān)的管理）

5.開發(fā)更好的風(fēng)險(xiǎn)管理儀表盤（使個(gè)體能夠更好地理解數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、更新、刪除以及儲存：更好的對于規(guī)程控制上的行政管理。好的風(fēng)險(xiǎn)管理儀表盤必須對所有不合規(guī)的數(shù)據(jù)信息提以警示）

如果以上任何一項(xiàng)缺失，我們就會不能得到正確的數(shù)據(jù)。正如我們所指出的，在電子化的世界里很容易發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的異常，所以監(jiān)管部門正在尋找這些問題，另外他們因?yàn)槭艿酵慌檰柕呐嘤?xùn)而變得更有效率、更加訓(xùn)練有素。商業(yè)也是另一大因素。藥品開發(fā)企業(yè)要確定他們是否能夠盡可能快速地把藥品推向市場，實(shí)驗(yàn)室的分析和放行因而經(jīng)受巨大壓力。為了盡快得到結(jié)果，有些會“走捷徑”。另一方面，管理層又希望降低資源成本產(chǎn)生結(jié)果，在他們心里，合規(guī)性的優(yōu)先度就排到了末尾。甚至一些人認(rèn)為，公司就是為股東服務(wù)的。保證數(shù)據(jù)完整性需要從開發(fā)階段就開始進(jìn)行。很明確，我們必須關(guān)注數(shù)據(jù)生命周期，從數(shù)據(jù)產(chǎn)生直到數(shù)據(jù)歸檔。如果我們更加勤勉地作研究，或許有更多的新藥將批準(zhǔn)上市，對股東就更有利。讓我們的工作更依賴于戰(zhàn)略、員工、企業(yè)流程、數(shù)據(jù)和技術(shù)。我們必須確保在已建立的規(guī)程中我們可以控制好這些參數(shù)，從而為患者提供更多藥品。