關(guān)于新冠病毒感染到底該不該用靜注人免疫球蛋白，最近在社會和學術(shù)屆引起了不少爭論，有的說可以用“降低死亡率”，有的說不能用“不獲益甚至有害”，許多知名專家和“大V”也參與了這場難以平息的討論。目前全國知名的醫(yī)療機構(gòu)、專家共識和國內(nèi)外指南均有自己的主張，各抒己見，答案不一！對此，臨床用藥評價公眾號制定“靜注人免疫球蛋白（丙種球蛋白）臨床規(guī)范性使用指引（2023）”，同時回答新冠病毒感染到底該不該用丙種球蛋白的問題，僅供臨床參考。
一、靜注人免疫球蛋白，首先讓我們來認識一下
1、靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG，pH4），也稱丙種球蛋白（靜丙、丙球），是從上千個健康獻血者混合血漿中分離提取的免疫球蛋白G（IgG）混合物，包含約107種廣譜的抗病毒、抗細菌等外源性抗體（表現(xiàn)為非特異性）以及針對自身抗原的抗體，可發(fā)揮廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用。
2、IVIG是機體免疫系統(tǒng)受到抗原刺激后產(chǎn)生的一種免疫物質(zhì)。免疫球蛋白可分為IgA、IgG、IgM等多種亞類，作為藥用的免疫球蛋白主要是IgG。每分子IgG由2分子抗原結(jié)合片段（Fab）和1分子可結(jié)晶片段（Fc）構(gòu)成。
3、IVIG通過具有封閉Fc受體、調(diào)節(jié)炎癥性細胞因子的合成和釋放、抑制補體的激活、促進內(nèi)源性IgG的清除、中和自身體抗、中和抗原、調(diào)節(jié)淋巴細胞和單核細胞的增殖與凋亡等多種免疫調(diào)節(jié)功能，機制較為復雜。
4、IVIG是一種被動免疫療法，經(jīng)靜脈輸注后，能迅速提高受者血液中的lgG水平，使之從低或無免疫狀態(tài)很快達到暫時免疫保護狀態(tài)，增強機體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能。
二、IVIG的適應(yīng)證，不忘該藥的本職使命
NMPA說明書批準的適應(yīng)證：
1、治療原發(fā)性免疫球蛋白G缺乏癥，如X聯(lián)鎖低免疫球蛋白G血癥、常見變異性免疫缺陷病、免疫球蛋白G亞型缺陷病等。
2、治療繼發(fā)性免疫球蛋白G缺陷病，如重癥感染、新生兒敗血癥、嬰幼兒毛細支氣管炎等。
3、治療自身免疫性疾病，如原發(fā)性血小板減少性紫癜、川崎病等。
臨床用藥評價公眾號提示：在治療低丙種球蛋白血癥、抗體缺乏病和/或其他免疫缺陷狀態(tài)時，IVIG可通過提供被動免疫，提供足夠濃度的抗體抵抗多種病原體從而發(fā)揮抗炎作用。
三、IVIG的用法用量
1、以滅菌注射用水將制品溶解至IgG含量為5%。靜脈滴注或以5%葡萄糖溶液稀釋1-2倍作靜脈滴注，開始滴注速度為1.0mL/min（約20滴/min），持續(xù)15分鐘后若無不良反應(yīng)，可逐漸加快速度，最快滴注速度不得超過3.0mL/min（約60滴/min）。
2、原發(fā)性免疫球蛋白缺乏或低下癥：第一次劑量400mg/kg；維持劑量200-400mg/kg；給藥間隔時間視病人血清IgG水平和病情而定，一般每月一次。
3、原發(fā)性血小板減少性紫癜：每日400mg/kg，連續(xù)5日；間隔時間視血小板計數(shù)和病情而定，一般每周一次。
4、重癥感染：每日200-300mg/kg，連續(xù)2-3日。
5、川崎?。?/span>發(fā)病10日內(nèi)應(yīng)用，兒童治療劑量2.0g/kg，一次輸注。
四、IVIG使用注意事項
（1）嚴禁用含氯化鈉的溶液溶解本品。
（2）有嚴重酸堿代謝紊亂的病人應(yīng)慎用。
（3）監(jiān)測急性腎功能衰竭患者的腎功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。對于腎功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度輸注。
（4）可能發(fā)生血栓性事件。對有高粘血癥風險患者的血液粘度進行基線評估。對于有血栓形成風險的患者（COVID-19患者本身具有高血栓風險），要在最小劑量下緩慢輸注。
（5）可能發(fā)生溶血性貧血。監(jiān)測溶血和溶血性貧血患者的臨床體征和癥狀。
（6）對人免疫球蛋白過敏或有其他嚴重過敏史者禁用。
（7）有 IgA 抗體的選擇性 IgA 缺乏者禁用。
（8）過敏反應(yīng)，可能產(chǎn)生與注射抗體相抗衡的IgG抗體。
（9）可能發(fā)生無菌性腦膜炎綜合征，特別是在高劑量或快速輸注時。
（10）警惕靜脈注射導致的器官損害：高滲性肺水腫、肝炎、急性腎衰竭、無菌性腦膜炎。
五、IVIG用于COVID-19的臨床療效評價
1、支持的觀點：
（1）2020年北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于新型冠狀病毒感染的肺炎診療建議方案（V2.0），推薦IVIG用于重癥患者的治療。在新冠流行初期，這樣類似的治療方案還有很多，由于毒株和時間上發(fā)生了很多變化，臨床用藥評價公眾號對這類證據(jù)不一一列舉。
（2）2021年2月，Front Immunol雜志發(fā)表的一項來自中國的多中心回顧性研究：評價了IVIG在治療發(fā)病2周內(nèi)的COVID-19患者中的療效。結(jié)果顯示，在發(fā)病14天內(nèi)為重癥COVID-19患者給予高劑量的IVIG與降低28天死亡率有關(guān)，對于沒有合并癥或在早期接受治療的患者獲益更為顯著。
（3）2022年2月，The Lancet Respiratory Medicine雜志針對ICAR研究（見不支持的觀點）發(fā)表了一篇評論文章，作者推測認為：對于存在低IgM水平（IgM＜0.8g/L）和高炎癥水平（CRP＞70mg/L）的COVID-19患者，IVIG治療可能獲益。
（4）2022-12-25日華西醫(yī)院呼吸科新冠診治手冊提到：重型、危重型患者可以應(yīng)用丙種球蛋白。
（5）2022-12-29日北京清華長庚醫(yī)院心血管中心新型冠狀病毒感染相關(guān)性心肌炎簡明診治建議（第一版）：所有暴發(fā)性心肌炎患者均應(yīng)盡早給予免疫調(diào)節(jié)治療，IVIG具有提高免疫力、抑制致病性自身抗體、抑制炎性細胞因子、調(diào)節(jié)巨噬細胞和淋巴細胞功能等作用。建議和糖皮質(zhì)激素配合使用，也可單獨使用，劑量：0.1-0.3g/kg/d，療程5-7天。
（6）2023-1-3日北京協(xié)和醫(yī)院新型冠狀病毒感染基層診療方案建議及適宜技術(shù)（第一版）提到：重型、危重型患者可以應(yīng)用丙種球蛋白。兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）：可酌情予大量免疫球蛋白沖擊或激素治療，并積極對癥治療。
（7）2023-1-5日中南大學湘雅醫(yī)院新型冠狀病毒感染診療方案（試行）：對存在細胞因子綜合征或淋巴細胞絕對值＜0.8×109/L的患者，可考慮應(yīng)用丙種球蛋白。
2、不支持的觀點：
（1）2022年2月，The Lancet Respiratory Medicine雜志發(fā)表的一項多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究（ICAR研究），主要結(jié)論為：在接受有創(chuàng)機械通氣治療的中重度ARDS的COVID-19患者中，IVIG在第28天并未改善臨床結(jié)局，并且與嚴重不良事件的發(fā)生增加有關(guān)。
（2）2022年7月，Critical Care雜志發(fā)表了一篇多中心傾向加權(quán)隊列研究，未能證明富含IgM的免疫球蛋白能有效改善COVID-19重癥患者的預后。但作者推測，在某些亞組中，早期給藥（尚未接受機械通氣的危重COVID-19患者）每日劑量≥15g且用藥≥3天的劑量可能產(chǎn)生有益作用。
（3）2022-12-1日美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）更新The COVID-19 Treatment Guidelines Panel指南建議：除外臨床試驗，不要使用IVIG治療成人和兒童急性COVID-19。但建議在住院患者中使用IVIG聯(lián)合低至中劑量糖皮質(zhì)激素治療兒童MIS-C。
3、中立的觀點（沒有提到使用，但也沒提出反對）：
（1）2022年第3版NCCN感染指南沒有提到使用IVIG來治療腫瘤合并COVID-19的患者。
（2）2022-4-22日WHO發(fā)布的COVID-19藥物治療動態(tài)指南（第十版）未提到使用IVIG。
（3）2022-12-26日北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科新冠肺炎診療參考方案：未提到使用IVIG。
（4）2022版上海市新型冠狀病毒感染診治規(guī)范與分級診療流程（基層簡版）：由于缺乏特異性抗體，目前不支持大劑量使用靜脈輸注人免疫球蛋白治療。但部分患者淋巴細胞水平低下，且有合并其他病毒感染的風險，可靜脈輸注人免疫球蛋白10g/d，療程為3-5d。兒童MIS-C的治療主要為抗炎治療，包括大劑量靜脈丙種球蛋白（2g/kg）和糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍1-2mg/kg/d）。
（5）2023年中華醫(yī)學會、中國醫(yī)師協(xié)會發(fā)表的《奧密克戎變異株所致重癥新型冠狀病毒感染臨床救治專家推薦意見》中沒用提到使用IVIG。
小結(jié)：國內(nèi)外（包括WHO、NIH、國家衛(wèi)生健康委、國家呼吸醫(yī)學中心等）最新的診療方案均未推薦IVIG用于新冠病毒感染的治療。不過，目前部分文獻和知名醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)既往治療重癥病毒感染的經(jīng)驗，特殊情況（如嚴重全身炎癥反應(yīng)綜合征、呼吸困難加重、體溫升高或持續(xù)不退、合并重癥感染的患者）可以使用IVIG治療。
六、IVIG用于COVID-19患者發(fā)揮作用可能的機制
1、IVIG通過調(diào)節(jié)補體、受體等方式發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)免疫細胞功能。
2、IVIG具有抗炎性介質(zhì)和細胞因子的作用。
3、IVIG增強機體的抗感染能力，繼而表現(xiàn)出一定的抗病毒作用。
七、臨床用藥評價公眾號關(guān)于IVIG在COVID-19中使用的建議
（1）普通人群使用并無特效，不建議將IVIG作為新冠肺炎治療的常規(guī)藥物。IVIG屬于對癥支持治療（輔助治療），不是抗COVID-19病毒藥物，不可與還未上市的具有抗病毒作用的“COVID-19人免疫球蛋白”相提并論。
（2）WHO、NIH等指南雖然未推薦使用IVIG，但依據(jù)的證據(jù)缺少中國數(shù)據(jù)，國內(nèi)患者感染的毒株、時期、人種、體力評分、重癥/危重癥情況等并不完全相同。
（3）目前國內(nèi)缺少關(guān)于IVIG治療新冠肺炎的大規(guī)模Ⅲ期RCT研究，尚不能斷然決定IVIG使用的利與弊，更需要挖掘出可能獲益或潛在獲益的亞組人群。如前面講述的在法國進行的ICAR研究（Ⅲ期RCT研究），也僅僅考察的是特定時期“接受有創(chuàng)機械通氣”的ARDS患者，并不能說明其他感染COVID-19患者的結(jié)果。因此，基于現(xiàn)有高質(zhì)量文獻的欠缺，臨床用藥評價公眾號認為應(yīng)該尊重既往經(jīng)驗性治療和回顧性研究的數(shù)據(jù)，尊重具有治療經(jīng)驗的知名醫(yī)療機構(gòu)的專家共識，對于確實需要使用的患者或具備某些特征的患者或者特定條件的患者，本公眾號不反對（或贊同）使用IVIG。
（4）新冠肺炎患者本身有IVIG說明書適應(yīng)證所描述的合并癥，如治療原發(fā)性免疫球蛋白G缺乏癥、治療繼發(fā)性免疫球蛋白G缺陷病、治療自身免疫性疾病的患者，本公眾號支持按照說明書要求使用。
（5）IVIG臨床使用應(yīng)有嚴格的使用條件，僅限于醫(yī)生根據(jù)患者特定疾病指征下使用，如：新生兒等體內(nèi)免疫球蛋白缺乏者，兒童并發(fā)多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）者，暴發(fā)性心肌炎者，發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征者，高炎癥水平（CRP＞70mg/L）患者，低IgM水平（IgM＜0.8g/L）或低IgG水平者，淋巴細胞絕對值＜0.8×109/L者，以及呼吸困難加重，體溫繼續(xù)升高或持續(xù)不退，合并重癥感染者等。
（限于篇幅，參考文獻略。歡迎分享，轉(zhuǎn)載需獲授權(quán)）
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