子癇前期綜合征是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒不良預(yù)后重要原因之一，為多因素致病，促凝和抗凝機(jī)制的失衡是某些病例發(fā)病主要影響因素之一，尤其與早發(fā)子癇前期的發(fā)生發(fā)展和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。正常妊娠時，孕婦血液處于凝血和抗凝系統(tǒng)平衡的血栓前狀態(tài)（pre-thrombotic state，PTS）。重度子癇前期患者，特別是早發(fā)重度子癇前期患者，凝血和抗凝系統(tǒng)失衡，凝血系統(tǒng)處于病理性高凝狀態(tài)。失衡的PTS為抗凝治療提供了理論基礎(chǔ)。近年來，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）被廣泛應(yīng)用到子癇前期的治療和預(yù)防中，但是，臨床研究報告的結(jié)果并不一致。而且，國內(nèi)與國外在應(yīng)用方面是取舍預(yù)防還是治療存在著不同?？磥恚P(guān)于LMWH在子癇前期中如何應(yīng)用還存在一定的爭議性，關(guān)鍵是如何分析子癇前期的發(fā)病因素從而考慮如何正當(dāng)使用。
1.LMWH 在子癇前期中的應(yīng)用基礎(chǔ)
正常妊娠時孕婦處于高凝狀態(tài)，各種凝血因子及纖維蛋白原均增多，凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）輕度縮短，這些凝血機(jī)制的變化使胎盤剝離面能迅速形成血栓，是預(yù)防產(chǎn)后出血的另一重要機(jī)制。在凝血系統(tǒng)發(fā)生改變的同時，纖溶系統(tǒng)活性也相應(yīng)增強(qiáng)，凝血與纖溶之間處于一種高水平的動態(tài)平衡。然而，妊娠期高血壓疾病患者凝血系統(tǒng)則處于一種失衡的病理狀態(tài)，血栓前狀態(tài)就會向血栓形成方向發(fā)展。血小板和各種凝血因子（因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ及Ⅻ等）增多，而抗凝因子的活性下降，包括抗凝血酶（ATⅢ）、組織型纖溶酶原激活物（tPA）、纖溶酶原（PLG）、纖溶酶（PL）等抗凝物質(zhì)，纖溶酶原活性抑制因子（PAIs）及纖溶結(jié)合蛋白（rn）升高，這些變化導(dǎo)致了凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的失衡。國內(nèi)有人通過對比正常妊娠晚期婦女和妊娠期高血壓疾病婦女的凝血指標(biāo)發(fā)現(xiàn)PT和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在子癇前期組顯著下降。易栓癥是一種血液過度高凝狀態(tài)，遺傳性的亞甲基四氫葉酸還原酶（ MATHR ） 基因突變、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、ATⅢ缺乏癥、活化蛋白C拮抗癥、凝血因子Ⅴ Leiden變異均屬于易栓癥的范疇，上述疾病均引起凝血功能的異常增高和（ 或） 纖溶功能的降低，雖然這些疾病不依賴于妊娠而存在，但在妊娠期血栓前狀態(tài)的基礎(chǔ)上，易栓癥患者更容易發(fā)生血栓形成，局部組織形成微血栓，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。主要包括流產(chǎn)、胎兒生長受限、子癇前期、HELLP綜合征等。另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛受損，使血小板的聚集和黏附增加，凝血功能增強(qiáng)，使ATⅢ生成障礙，進(jìn)一步降低ATⅢ活性。這些理論基礎(chǔ)也為子癇前期抗凝治療提供了依據(jù)。
肝素具有抗免疫反應(yīng)、抗炎、抗凝、保護(hù)血管內(nèi)皮等的藥理作用，其中，最主要的是抗凝血作用。LMWH是普通肝素（unfractionated heparin，UFH）經(jīng)化學(xué)分解或酶催化裂解得到的一些肝素片段，分子質(zhì)量為4000～6500 u不等，屬于抗凝血酶依賴性凝血酶抑制劑，在體內(nèi)有穩(wěn)定的量效關(guān)系，分子質(zhì)量較大，不通過胎盤，對胎兒無致畸作用 。低分子肝素與普通肝素相比具有更優(yōu)越的抗Ⅹa活性，但是其抗凝血酶的作用比較弱，不會造成血小板減少的情況，通過抑制血小板的凝聚和釋放，能夠延長凝血時間，有利于血管的再通，相比普通肝素有應(yīng)用方便、體內(nèi)外抗凝作用強(qiáng)、不需監(jiān)測凝血時間、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低等優(yōu)點，降低了并發(fā)癥發(fā)生率。不論從藥代動力學(xué)、藥理學(xué)還是療效的安全性方面考慮，均優(yōu)于UFH，現(xiàn)已成為多學(xué)科臨床抗凝藥物的首選。低分子肝素主要通過抗FⅩa的活性而達(dá)到抗凝作用，抗Ⅹa/Ⅱa活性的比例增大，即抑制凝血酶產(chǎn)生的作用大于抑制凝血酶活性的作用，且分子質(zhì)量越低，抗凝血因子Ⅹa活性越強(qiáng)；不易被血小板第4因子滅活，在富含血小板的環(huán)境中低分子肝素比普通肝素更有效，LMWH對血小板功能影響減小，因此在達(dá)到抗凝時可以減少出血等不良反應(yīng)；LMWH通過細(xì)胞調(diào)節(jié)作用發(fā)揮其抗血栓作用，通過促使纖溶酶原釋放和優(yōu)球蛋白溶解時間縮短，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的介導(dǎo)作用，使纖維蛋白濃度以及血液粘滯度降低，起到抗血栓作用，其作用可超過24 h；可以抑制血小板聚集，降低暫時性血小板凝塊轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯匝“謇w維蛋白凝塊的發(fā)生率，改變血液流變性，使抗血栓作用更明顯。因此，理論上低分子肝素在子癇前期中的應(yīng)用是可行的而且是安全的，雖然如此，如何用，是指征性用藥？還是泛濫性用藥？最不能忽視的問題是子癇前期的復(fù)雜性和多因素、多機(jī)制和多通路致病性。
2.低分子肝素在子癇前期中的預(yù)防性應(yīng)用
我國妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）中提出推薦對存在子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險者可以在妊娠早中期（妊娠12～16周）開始服用50～100 mg的小劑量阿司匹林，可維持到孕28周，不過提出，仍需注意對孕婦的基礎(chǔ)疾病和前次子癇前期發(fā)病因素進(jìn)行排查，對于有自身免疫疾病和高凝者還需要低分子肝素等阿司匹林之外的抗凝及其他針對性的藥物治療，以獲得基礎(chǔ)疾病的及早治療和子癇前期預(yù)防的雙重目的。2008年澳大利亞的指南中提出對子癇前期高危人群給予每日50～150 mg的阿司匹林可以降低子癇前期、34周前早產(chǎn)和圍產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險。2014年加拿大妊娠期高血壓疾病診治中指出存在子癇前期高危因素的孕婦每日睡前口服小劑量阿司匹林（75～162 mg/d）可起到預(yù)防作用，但對于存在胎盤源性疾病病史（包括子癇前期）的婦女可考慮給予預(yù)防劑量的低分子肝素，來預(yù)防早發(fā)重度子癇前期、早產(chǎn)和胎兒生長受限等的再發(fā)。覃慧君等對低分子肝素預(yù)防子癇前期及其并發(fā)癥進(jìn)行了一項Meta分析，共納入6篇RCT研究，結(jié)果表明，對子癇前期高危人群預(yù)防性應(yīng)用LMWH可減少子癇前期、新生兒5 min Apgar評分＜7 分、胎兒生長受限以及新生兒入住監(jiān)護(hù)病房的發(fā)生率，適度增加出生體重、延長孕周，和單用阿司匹林相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但對胎盤早剝、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及新生兒死亡方面無顯著減低效果，無增加產(chǎn)時出血風(fēng)險。由于此篇研究納入文獻(xiàn)偏少，無中文文獻(xiàn)納入，且無雙盲設(shè)計，故該作者認(rèn)為LMWH 預(yù)防子癇前期及其并發(fā)癥的優(yōu)越性仍需要大樣本、多中心的雙盲RCT研究進(jìn)一步證實。Roberge等在1項納入8篇文獻(xiàn)的薈萃分析中表明：有子癇前期病史的孕婦，在孕16周之前預(yù)防性給予低分子肝素和小劑量阿司匹林，和單用阿司匹林相比，能減少子癇前期和胎兒生長受限的發(fā)生率。然而，有一些研究得出了不一致的結(jié)論，Martinelli等的一項研究是針對2007—2010年意大利8所醫(yī)療中心進(jìn)行的，研究對象為存在子癇前期、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝及FGR等不良孕產(chǎn)史的135名孕婦，對照組常規(guī)口服小劑量阿司匹林，實驗組隨機(jī)選擇其中的67名孕婦自確定妊娠后每日皮下注射LMWH，直到出現(xiàn)并發(fā)癥或分娩。結(jié)果表明LMWH組出現(xiàn)6例子癇前期或HELLP綜合征，對照組出現(xiàn)3例，提示低分子肝素并沒有降低妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，Martinelli等并不建議常規(guī)采用低分子肝素預(yù)防有關(guān)胎盤因素的妊娠并發(fā)癥，如子癇前期、子癇、胎盤早剝等。同樣，van Hoorn等也進(jìn)行了一項RCT研究，研究對象為2000年11月至2009年11月來自荷蘭、澳大利亞及瑞典的32例抗磷脂抗體（aPLA）陽性的妊娠婦女，均有過妊娠期高血壓疾?。ㄗ影B前期，子癇或HELLP綜合征）或胎兒生長受限病史并且<34周前分娩，在妊娠12周前給予低分子肝素和阿司匹林，對照組僅給予阿司匹林預(yù)防，結(jié)果表明，低分子肝素組并沒有減少妊娠期高血壓疾病及胎兒生長受限的發(fā)生，也沒有降低<34周早產(chǎn)的發(fā)生率。另外一項國外研究也表明，針對血栓形成傾向的妊娠婦女在單獨應(yīng)用阿司匹林的基礎(chǔ)上加用低分子肝素，活產(chǎn)兒的出生體重沒有明顯增加，妊娠并發(fā)癥，包括妊娠3個月前的流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期及胎兒生長受限的發(fā)生率均沒有降低，因此，作者認(rèn)為對有血栓形成傾向的孕婦加用低分子肝素比單用阿司匹林沒有明顯獲益。近期也見報道，Groom等進(jìn)行了一項隨機(jī)對照研究，研究組為149例存在子癇前期或（和）胎兒生長受限（FGR）高危因素的單胎妊娠婦女，在高危妊娠護(hù)理的基礎(chǔ)上加用低分子肝素；77例孕婦為對照組，僅給予高危妊娠的相關(guān)護(hù)理，結(jié)果顯示：加用低分子肝素沒有降低子癇前期和（或）FGR的再發(fā)風(fēng)險。上述關(guān)于低分子肝素的研究形成了兩種結(jié)果：有益或者無益。
在上述這些研究中，可見，研究對象的篩選標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，并沒有考慮研究對象本身存在的某些基礎(chǔ)狀況或疾病，對子癇前期多因素多機(jī)制多通路發(fā)病的研究證據(jù)考慮不足，基本上并沒有考慮到獲益或未獲益者存在的母體分子基礎(chǔ)水平與臨床表象間的相互影響問題。因此，低分子肝素對子癇前期的預(yù)防作用效果還需要更高質(zhì)量的分類臨床學(xué)術(shù)研究，方得以還原何時正當(dāng)應(yīng)用的臨床選擇問題。
3.低分子肝素對子癇前期的治療性作用
除了上述低分子肝素的預(yù)防性應(yīng)用，國內(nèi)相關(guān)于治療性應(yīng)用報道不少。但是，低分子肝素用于子癇前期的治療性應(yīng)用，尤其是用于早發(fā)子癇前期，國外報道甚少。
通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫和Cochrane圖書館僅查閱到1例個案報道，Saisto等報道使用LMWH治療1例29歲早發(fā)重度子癇前期患者，患者為原發(fā)不孕，此次首次妊娠為冷凍胚胎移植，沒有血栓形成、高血壓、腎病等病史，從23周診斷為早發(fā)重度子癇前期，同時開始應(yīng)用LMWH，血壓、尿蛋白和D-二聚體逐漸恢復(fù)到正常孕婦水平，在孕38周自然分娩體重3175 g女嬰。在國內(nèi)低分子肝素用于子癇前期治療的RCT報道雖較多，但研究結(jié)論卻不甚一致。孫莉麗等在一項隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)治療早發(fā)子癇前期的基礎(chǔ)上加用低分子肝素，能顯著改善患者的血壓和尿蛋白定量，延長期待治療時間，減少產(chǎn)婦并發(fā)癥的發(fā)生，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，與對照組比較，對血常規(guī)和凝血功能的影響表現(xiàn)為治療組紅細(xì)胞壓積、D-二聚體、纖維蛋白原明顯下降，而凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血小板無顯著變化（P＞0.05）。該作者認(rèn)為低分子肝素對早發(fā)重度子癇前期治療是有效、安全的，其母嬰結(jié)局好，但也考慮到了試驗規(guī)模和研究樣本數(shù)量較小，還需要大規(guī)模、大數(shù)量、多中心的臨床實驗來驗證。傅菁等的研究認(rèn)為，低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療后能明顯改善妊娠結(jié)局，包括實驗組尿酸水平及24 h尿蛋白明顯下降，血漿白蛋白升高，實驗組臍動脈血流阻力指數(shù) （RI）值和臍動脈收縮期峰值和舒張末期流速之比（S/D）明顯下降，分娩孕周比對照組延長1周左右，新生兒出生體重也明顯增加。和徐永萍等的研究結(jié)果一致，均認(rèn)為低分子肝素治療子癇前期安全、有效。但是也有國內(nèi)學(xué)者通過研究得出不同結(jié)論，譚劍平等一項硫酸鎂和低分子肝素治療早發(fā)型子癇前期的臨床研究表明，APTT、凝血酶時間（TT）及D-二聚體水平在硫酸鎂治療組和聯(lián)合低分子肝素治療組各自治療前后的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，兩組血小板計數(shù)、血小板體積、纖維蛋白原濃度、凝血酶原時間、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值治療前后的變化均無統(tǒng)計學(xué)差異；兩組患者血壓均有下降，但下降幅度無明顯差異；兩組治療1周期后24 h尿蛋白均未顯著降低；硫酸鎂治療組在接受1周期治療后拒絕進(jìn)一步治療3例，并發(fā)視網(wǎng)膜部分剝落1例，死胎1例，聯(lián)合治療組在接受1周期治療后拒絕進(jìn)一步治療6例，并發(fā)HELLP綜合征l例，無死胎或新生兒死亡；新生兒平均分娩孕齡、出生體重及新生兒窒息率兩組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。樂怡平等進(jìn)行了一項納入572例患者的多中心臨床研究，結(jié)果顯示，低分子肝素組的期待治療天數(shù)較對照組延長（9.29±7.61 vs. 7.74±9.55）d，對凝血功能的影響僅表現(xiàn)為凝血酶時間延長有統(tǒng)計學(xué)意義，其他各項指標(biāo)的變化不顯著，兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率沒有差異，胎兒各項生長指標(biāo)（包括頭圍、腹圍、雙頂徑及股骨長）、羊水指數(shù)、S/D比值等兩組間的差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義，新生兒出生體重及死亡率亦無明顯差異，低分子肝素組有11例因不良反應(yīng)而停藥（包括6例出血傾向、3例HELLP綜合征或單純血小板減少、1例胎盤早剝、1例惡心嘔吐）。此兩項研究顯示低分子肝素治療可延長子癇前期患者孕周，有改善血液高凝狀態(tài)趨勢，但對妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，胎兒宮內(nèi)狀況的改善意義不大，且應(yīng)用低分子肝素存在一定不良反應(yīng)。此外，上述這種對于子癇前期以硫酸鎂為治療方法的對照也有待商榷?？梢?，目前尚缺乏更多的國內(nèi)外LMWH治療子癇前期的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，子癇前期復(fù)雜性的多因素致病性和多機(jī)制發(fā)病問題，也使得低分子肝素對于用在所有子癇前期的治療價值和意義更值得進(jìn)一步探討，避免過度用藥或選擇治療方法不當(dāng)也是要考慮的問題，而針對個體異質(zhì)性的對癥性及對因性的選擇性應(yīng)用更是需要考慮再考慮的事情。
4.存在的問題和需要進(jìn)一步探索的問題
復(fù)習(xí)綜述目前的研究文獻(xiàn)，我們不難看出，國外的臨床研究報道多是針對低分子肝素等抗凝藥物對子癇前期的預(yù)防性應(yīng)用，對于已經(jīng)診斷子癇前期后的治療性應(yīng)用的研究報道甚少，而國內(nèi)大部分的研究報道是關(guān)于子癇前期的治療性應(yīng)用。為什么會有如此的差異也許值得分析。我們強(qiáng)調(diào)子癇前期是多因素、多機(jī)制和多通路致病。即使子癇前期復(fù)發(fā)也受多種因素影響，更與母體存在的基礎(chǔ)狀況密切相關(guān)，涉及母體潛在或已知的疾病，包括慢性高血壓、腎病、糖尿病及高胰島素血癥、自身免疫性疾病和代謝性相關(guān)的疾病等等，也存在遺傳異質(zhì)性，不過，也與前次妊娠的產(chǎn)前保健質(zhì)量相關(guān)聯(lián)，因此，更需要在任何時期的首診進(jìn)行高危風(fēng)險因素篩查、評估和針對性預(yù)防。復(fù)雜多樣的風(fēng)險因素再次提醒我們認(rèn)識子癇前期的發(fā)病因素多，發(fā)病機(jī)制和通路也是多樣性，沒有單一的理論可以解釋所有的子癇前期發(fā)病機(jī)制，單一的子癇前期預(yù)測指標(biāo)也存在明顯的局限性，應(yīng)用整齊劃一的預(yù)防手段更不會獲得高效的防范結(jié)果，建議對排查出的基礎(chǔ)疾病在孕前或盡早行?？圃u估及針對性的治療。同樣，用整齊劃一的臨床治療方案來驗證其理論價值顯然也是不能適應(yīng)所有子癇前期發(fā)病者。因此，雖然理論上低分子肝素對改善子癇前期孕婦的母兒預(yù)后有一定的積極意義，但不論是從預(yù)防還是從治療應(yīng)用的角度來看，目前臨床上還沒有獲得統(tǒng)一的研究結(jié)論，也尚缺乏多中心、高質(zhì)量的臨床研究來驗證其價值。就如小劑量阿司匹林在預(yù)防子癇前期也存在未能獲益者一樣，低分子肝素的臨床應(yīng)用也會存在子癇前期發(fā)病的異質(zhì)性影響。隨著對子癇前期致病因素認(rèn)識的逐漸加深，尤其是血栓前狀態(tài)、凝血和抗凝系統(tǒng)失衡的研究越來越深入，抗凝藥物對改善子癇前期孕婦母胎結(jié)局的作用將會受到更大的關(guān)注，因此在臨床研究中要從個體出發(fā)，盡量排查出基礎(chǔ)疾病和個體的發(fā)病高危因素，然后對納入對象區(qū)別對待，規(guī)范評價，進(jìn)行多層次的分類防治，以期在真實世界臨床中正確正當(dāng)?shù)暮侠硇詫ΠY對因的使用低分子肝素在子癇前期的防治，使其獲得最高的實用性價值。
參考文獻(xiàn)略
來源：重慶圍產(chǎn)
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