當你回首往事時
便會發(fā)現(xiàn)人生沒有失敗
只有鋪墊
采用“短期看政策、中期看技術和產(chǎn)品、長期看需求”的分析邏輯，馬念認為：短期內(nèi)和中期內(nèi)，國內(nèi)臍血造血干細胞庫產(chǎn)業(yè)是機會與挑戰(zhàn)并存。
作者丨馬念
首發(fā)丨馬念醫(yī)藥
近半年，A股多家公司相繼發(fā)生債務地雷事件，南京新百（600682）就是其中之一，股價從年初的近40元一路下跌至最近的近10元，引起廣泛關注。不久前，眾多媒體報道稱南京新百正通過一系列收購布局和打造一個大健康產(chǎn)業(yè)公司，比如收購齊魯干細胞等幾大臍帶血造血干細胞庫(臍帶血庫)、收購腫瘤DC疫苗公司-Dendron、進軍養(yǎng)老產(chǎn)業(yè)等等均轟動業(yè)內(nèi)。這其中，臍帶血庫是新百的重要健康產(chǎn)業(yè)之一，其發(fā)展狀況和發(fā)展前景將影響公司的未來價值和股價走勢。
今天馬念從供需角度和大家分享國內(nèi)臍帶血庫行業(yè)的發(fā)展前景。
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為什么要建立臍帶血庫
為了解決臨床上多種疾病患者對造血干細胞移植的需求！
（1）骨髓造血干細胞移植（BMHSCT）已經(jīng)成為包括白血病在內(nèi)的多種疾病的“治愈性”手段，BMHSCT的廣泛應用挽救了全球無數(shù)的生命，但難以找到配型合適的供體一直是骨髓造血干細胞移植所面臨的一大挑戰(zhàn)。
（2）臍帶血造血干細胞為無法找到合適骨髓供體的人帶來新的希望。大量研究證明，臍帶血中除了血液中的一般成分，即紅細胞、白細胞、血小板和血漿等成分外，還含有豐富的造血干細胞，類似于骨髓中發(fā)現(xiàn)的干細胞，因此，臍帶血造血干細胞可以作為骨髓造血干細胞的替代品。臍帶血造血干細胞移植已經(jīng)在患有血液病、免疫系統(tǒng)疾病、以及患有遺傳或代謝疾病的患者中進行，迄今為止，已經(jīng)對80多種不同的疾病進行了臍帶血移植治療，為眾多患者的健康帶來福音。2015年Bone Marrow Transplantation雜志發(fā)表的研究顯示，全球范圍內(nèi)，截至2015年，共約有4,760,000份臍血被保存，而以臍帶血作為干細胞來源已經(jīng)進行了超過35,000次造血干細胞移植（HSCT）。
此外，臍血和臍血干細胞也正成為細胞免疫治療和干細胞研究的一種重要材料來源。
圖：臍血干細胞移植的潛在適應癥
資料來源：美國國家臍帶血計劃網(wǎng)，AABB，馬念醫(yī)藥
（3）臍帶血造血干細胞可替代骨髓造血干細胞用于移植是臍帶血庫發(fā)展的前提，而臨床上眾多需要進行造血干細胞移植而又未能找到合適骨髓供體的疾病患者（或將來可能成為患者）對造血干細胞的迫切需求是臍帶血庫產(chǎn)業(yè)存在和發(fā)展的根本內(nèi)因和驅動因素。
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美國臍血庫的發(fā)展
1.美國臍血庫概述
為滿足公共衛(wèi)生需求，即為沒有匹配骨髓供體的患者尋找合適的造血移植物，美國逐漸新建了多個臍帶血庫。根據(jù)American Association of Blood Banks (AABB)和Parent'sGuide to Cord Blood Foundation的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國現(xiàn)在有約50多個臍血庫服務機構。以紐約血液中心為例，其于1992年啟動國家臍帶血計劃（NCBP），由美國國立衛(wèi)生研究院和國家心肺血液研究所提供資助，它是世界上最大的非營利公共臍帶血庫之一，擁有獲得美國FDA批準上市用于造血干細胞移植的臍血干細胞產(chǎn)品-Hemacord。截至2015年3月，NCBP已經(jīng)儲存了6萬多個臍帶血單位，并為全球多個國家的患者提供了超過5,300份臍帶血單位。
2. 公共庫和自體庫
臍帶血庫根據(jù)其運作方式、服務對象、盈利性質和商業(yè)模式等特征不同可以分為公共庫、自體庫和混合庫，美國的50多個臍帶血庫中，約24個為公共庫，22個為自體庫。
公共庫為非盈利性質，一般有政府資助建設和運營，接收捐獻的臍血，合格入庫的臍血屬于臍血庫所有，但面向全社會大眾。而自體庫則通過收取費用為家庭提供臍血存儲服務，臍血屬于凍存者，不對社會大眾開放。而混合庫則既提供公共庫服務又提供自體庫服務。
資料來源：Parent's Guide to Cord BloodFoundation，馬念醫(yī)藥
表：臍帶血公共庫和自體庫對比
公共庫（移植或科研） | 自體庫(移植) | |
盈利性質 | 非盈利性 | 盈利性 |
運營費用來源 | 政府資金為主 | 公司自籌 |
父母承擔費用 | 免費 | 收費（一次性費用：1500-5000美元；每年維護費：150-200美元） |
臍血及干細胞持有者 | 保存庫 | 父母或家庭 |
誰使用臍血及干細胞 | 非親緣移植 | 兒童自己或其一級親屬 |
臍血及干細胞使用費用 | 每次移植或出售于研究3萬美元 | 一般免費 (依據(jù)合同或協(xié)議) |
資料來源：PubMed，互聯(lián)網(wǎng)，馬念醫(yī)藥
因此，臍帶血庫根據(jù)公共庫和自體庫的不同，分別解決了社會對臍帶血造血干細胞的不同需求，前者主要滿足臨床或科研對非親緣關系造血干細胞的需求，后者則主要滿足為兒童自己或一級親屬提前存儲一份健康保障的需求。當歸根結底還是臨床應用的需求，實際臨床應用潛力是內(nèi)在需求。
3. 美國臍帶血庫的管理
美國FDA根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)第21章第1271節(jié)管理公共和自體臍帶血庫，對于臍帶血產(chǎn)品，F(xiàn)DA將在異體使用的供體無關的臍帶血(主要是指存在公共庫的臍帶血產(chǎn)品）歸類于“人類細胞，組織和細胞和基于組織的產(chǎn)品”類別，要求符合“食品，藥品和化妝品法案”中“藥物”的定義和“公共衛(wèi)生服務法”第351條下的“生物產(chǎn)品”，此類臍帶血必須符合其他要求，并在生物制劑許可申請（BLA）下獲得許可，或在使用前接受研究性新藥申請（IND）。對于自體臍帶血庫及個人或家庭使用的臍帶血，儲存供個人使用并用于一級或二級親屬的臍帶血也符合FDA規(guī)定的其他標準，使用前無需批準。自體臍帶血庫必須遵守其他FDA要求，包括企業(yè)注冊和列表，捐贈者篩查和傳染病檢測（用于原始捐贈者時除外），報告和標簽要求以及遵守現(xiàn)行良好組織實踐規(guī)定。
4. 臍帶血庫行業(yè)的快速發(fā)展
美國臍血庫企業(yè)在解決臨床對造血干細胞需求的同時，也獲得了快速發(fā)展。根據(jù)統(tǒng)計，至2013年底，全球共有403萬份臍血保存于自體庫，73萬份臍血保存于公共庫。根據(jù)Grand view發(fā)布的研究報告，從2017年至2025年間美國臍帶血庫市場將快速發(fā)展，自體庫CAGR增速為10.4%，公共庫則達17.8%，而公私合營庫高達19.2%的增速。
（注：這里的臍血庫服務還包括與臍帶組織和胎盤組織相關服務）資料來源：Grand view Research，網(wǎng)絡，馬念醫(yī)藥
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中國臍血庫的發(fā)展
1. 發(fā)展簡史
目前我國共有北京市、天津市、上海市、浙江省、山東省、廣東省、四川省等7家臍帶血造血干細胞庫服務機構。
表：中國臍帶血庫發(fā)展簡史
年份 | 事件 |
1996年 | 中國衛(wèi)生部提出了在全國（北京、天津、上海、廣東、四川、山東、浙江、重慶、遼寧、甘肅）設置10個臍帶血庫的規(guī)劃。 |
2001年 | 衛(wèi)生部發(fā)布衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2001〕76 號通知。衛(wèi)生部著手在全國規(guī)劃設置臍帶血庫，確定2001～2005 年在全國規(guī)劃設置5到10個臍帶血造血干細胞庫。 |
2002年9月 | 北京臍帶血庫第一個通過驗收并獲得了衛(wèi)生部頒發(fā)的第001號《臍帶血造血干細胞庫執(zhí)業(yè)許可證》。 |
2002年11月 | 天津臍血庫成為我國通過驗收并獲得執(zhí)業(yè)許可證的第二家臍帶血庫。 |
2005年 | 衛(wèi)生部發(fā)布衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2005〕500 號通知。下發(fā)了《采供血機構設置規(guī)劃指導原則》，提出在2010 年前全國規(guī)劃設置4～10 個臍帶血造血干細胞庫。 |
2006年 | 衛(wèi)生部將臍血庫的驗收批準權下放到省級衛(wèi)生行政管理部門。此后的兩年間，上海、廣東、四川、山東臍血庫相繼通過驗收獲得執(zhí)業(yè)許可證。共有北京、天津、上海、山東、浙江、廣東和四川7 省( 直轄市) 先后取得設置公共臍帶血庫批準。 |
2006年 | 衛(wèi)生部將臍帶血庫作為特殊血站納入血站管理。同年出臺了《血站質量管理規(guī)范》和《血站實驗室質量管理規(guī)范》，將臍帶血庫的管理納入正規(guī)。 |
資料來源：衛(wèi)計委，網(wǎng)絡，馬念醫(yī)藥
2.中國臍帶血庫獲得快速發(fā)展
A. 至2012年底，我國已經(jīng)建成臍帶血庫7家，儲存異體移植用臍帶血近8萬份（公共庫），自體移植用臍帶血40 余萬份（自體庫），并提供臨床治療近2000 份，其中異體移植用臍帶血占95.8%，為大眾的健康做出巨大貢獻。
B. 同時，國內(nèi)運營臍帶血庫的機構或公司也獲得巨大成功，培育出國際臍血庫 (美股)、中源協(xié)和、齊魯干細胞（上文提及的南京新百的子公司）等上市公司。
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中國臍血庫行業(yè)的挑戰(zhàn)和機會
1. 需求端和供應端的挑戰(zhàn)
A. 臍帶血中造血干細胞含量較少，給臨床移植應用帶來技術性挑戰(zhàn)。
與骨髓相比，臍帶血含有的造血干細胞數(shù)量較少。研究顯示臍帶血移植物中，平均總有核細胞劑量小于骨髓移植物，約為其1/10。因此，單份臍帶血往往不滿足成人和青少年對細胞數(shù)量的臨床需求，這將引起較慢或延遲的植入(engraftment)，從而可能導致嚴重的并發(fā)癥和住院時間延長。
因此，臨床專家們正在試驗一些新的移植方案，比如雙份臍帶血干細胞移植、與特定骨髓（半嵌合）聯(lián)合移植等。這可以大大提高公共庫中供體非親緣關系臍帶血的使用潛力。而對于自體庫，尤其是國內(nèi)以獨生子女為主的實際情況，雙份臍帶血移植法難以實現(xiàn)，這就大大降低了自體庫應用的潛力。
B. 臍帶血入庫、出庫的標準有待進一步統(tǒng)一化、嚴格化、透明化。
為能夠滿足未來臨床移植之用，在單個核細胞數(shù)量上必須達到一定的標準才能最終入庫存儲，加上其他諸如微生物污染等等眾多要求，最終能夠符合標準而進入庫存儲的臍帶血實際較少，這在公共庫尤其是明顯。根據(jù)Cord Blood Foundation統(tǒng)計報告顯示，約60-80%捐獻給公共庫的臍帶血被廢棄或拒絕入庫。中國醫(yī)科大學附屬盛遼寧省臍血庫于2016年發(fā)表的研究也提示類似情況，臍帶血總廢棄率高達54.6%。但對于自體庫，因具有盈利屬性，各家單位對入庫和出庫標準的掌握可能會較靈活，而這又可能影響未來的實際應用潛力和價值。
C. 自體庫的實際應用率有待提高。
根據(jù)2014年中國輸血雜志上發(fā)表的文章《我國臍帶血造血干細胞庫監(jiān)管現(xiàn)狀及對策的研究》提示，至2012年，我國公共庫的臍血存儲量是自體庫的5倍之多。然而，在提供的近2000份臨床治療移植中，絕大多數(shù)為來自公共庫的異體移植用臍帶血，占95.8%，自體庫僅占4.2%。公共庫的收益率約為2.395%，而自體庫為0.21%。
D. 臍帶血應用端研究開發(fā)不足，將嚴重限制未來應用價值和行業(yè)發(fā)展前景。
不管是公共庫還是自體庫，臍血存儲的目的最終都是解決臨床需求。世界范圍內(nèi)，盡管臍帶血干細胞已經(jīng)被用于80多種疾病的治療，但最為成熟和常用的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，其他疾病多仍然處于試驗階段。尤其是國內(nèi)，臍帶血應用端的研發(fā)投入仍然很少，而這最終同樣也會制約或降低存儲的臍帶血的應用價值和潛力，進而制約行業(yè)的發(fā)展前景。
a) 醫(yī)藥、醫(yī)療研究。包括臍帶血后端應用性研發(fā)均具有高投入、高風險的特點：開始臨床試驗研究的高投入、及最終試驗結果的不確定，企業(yè)不愿因承擔風險；
b) 國內(nèi)臍帶血庫且大多以收取存儲費用為主要盈利模式，存儲服務可以直接帶來高額利潤。國內(nèi)臍帶血庫按照特殊血站進行管理，且禁止跨地區(qū)采血，這導致目前僅有的7家有資質單位具有一定的區(qū)域“壟斷性”。因此，在政策壟斷基礎上，低技術門檻性存儲服務，加上高盈利能力，導致企業(yè)進一步研發(fā)臍血應用的內(nèi)在動力不大。
c) 不同于美國FDA按“生物制品”管理臍血產(chǎn)品，國內(nèi)臍血應用現(xiàn)在均按照“醫(yī)療技術”由衛(wèi)計委進行管理。這也制約了企業(yè)從賣存儲服務向賣產(chǎn)品的轉變。
E. 要避免”寶庫”變“廢庫”。
進出庫標準的松動、應用性研究開發(fā)的不足。存儲質量標準參差不齊: 如何定義能夠入庫存儲的合格標準，比如最小細胞數(shù)量，尚缺乏統(tǒng)一標準，各家公司對標準的把控的嚴格程度也不均相同，容易導致不合格的難以將來應用的臍血入庫，進一步導致“寶庫”變成“廢庫”；
F. 臍帶血供需關系發(fā)生新變化。
“公共庫的存儲能力已經(jīng)能滿足臨床需求，2020年前無需增添新庫。” 2016年1月5日，國家衛(wèi)生計生委發(fā)表《關于延長臍帶血造血干細胞庫規(guī)劃設置時間的通知》的解讀，其中名明確“目前，全國7家臍帶血庫公共庫存儲能力已經(jīng)能夠滿足臨床需求。同時，監(jiān)管部門越來越重視公共庫的作用。2016年解讀還提及：為更好地發(fā)揮臍帶血庫的公益性，經(jīng)相關部委批準，我委科學技術研究所正在籌建國家臍帶血庫。隨著公共庫存儲的臍血數(shù)量的充裕、政府對非盈利性的公共庫價值的重視和可能的投入加大，自體庫儲存服務對家長的吸引力也將受到一定影響。
2. 中國臍帶血庫行業(yè)的發(fā)展機會
說到機會重要，但這又常?？偸亲铍y最不靠譜的地方。所以還是采用“短期看政策、中期看技術和產(chǎn)品、長期看需求”的分析邏輯，用腳指頭思考，馬念覺得以下因素可能會影響國內(nèi)臍血庫行業(yè)的未來發(fā)展。
A. 首先，還是政策調(diào)整。
政策調(diào)整總是能夠對行業(yè)產(chǎn)生快速深刻的影響。具體又主要體現(xiàn)在三個方面的政策調(diào)整，第一，臍帶血庫管理政策。第二，臍帶血及臍帶血干細胞應用管理政策。前者將直接影響行業(yè)的門檻的轉變，后者將促進行業(yè)盈利模式的轉變。將行業(yè)從賣前端的存儲服務轉變?yōu)橘u后端的產(chǎn)品、從政策門檻轉變?yōu)榧夹g門檻，這可以提高行業(yè)的核心技術水平，增強國際競爭力，從而促進行業(yè)的的可持續(xù)性發(fā)展。當然政策的調(diào)整總會涉及方方面面，并非易事。第三，如果前兩個方面的調(diào)整牽涉會太大，那出臺新政提高行業(yè)標準、加強行業(yè)監(jiān)管總還是可以的，這當然也會促進行業(yè)更加健康的發(fā)展。
B. 其次，技術革新。
技術上的革命性變化無疑會促進臍帶血及干細胞的應用，從而帶來行業(yè)的大發(fā)展，這是需要大家密切關注的另一個方向。
a. 造血干細胞臨床移植方案的進步。
如前文所述，雙份臍帶血干細胞移植等新方案的成功顯然會提高移植幾率和應用價值，進而促進行業(yè)發(fā)展。
b. 造血干細胞擴增技術的突破。
和間充質干細胞等其他干細胞不同，造血干細胞體外擴增技術一直是行業(yè)的難點，也是研發(fā)的重點。若其體外擴增技術突破，勢必將直接增強臍帶血臨床應用潛力，從而大大推動行業(yè)的發(fā)展。
c. 臍帶血造血干細胞定向誘導分化技術的突破。
造血干細胞是人血液中各種細胞來源的祖先細胞。因此，利用造血干細胞體外大規(guī)模生產(chǎn)制備特定免疫細胞已經(jīng)成為細胞免疫治療行業(yè)中的重要的研究熱點之一。
d. 基因編輯、合成生物學技術和臍帶血細胞的結合。
多種新興技術在臍帶血應用研究中的應用，將促進更多的技術突破，進而又促進臍帶血庫行業(yè)的發(fā)展。
C. 最后，需求的變化。
臨床適應癥研究的進展和突破。將來，隨著基礎研究的進步和臨床研究的進展，臍帶血干細胞能夠安全有效地治療更多疾病被驗證，可以促進更多的患者或大眾的健康，這是促進臍帶血庫行業(yè)發(fā)展的。另外，人口結構的變化、以及人群疾病發(fā)病譜的變化，也將影響臍帶血庫的未來發(fā)展。
總之，馬念認為，短期內(nèi)和中期內(nèi)，國內(nèi)臍帶血造血干細胞庫產(chǎn)業(yè)是機會與挑戰(zhàn)并存。
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