▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
黑色素瘤是極其致命的皮膚癌類型，但這種癌癥還有一種奇怪的特性：它很喜歡向腦部轉(zhuǎn)移，大約有40%的黑色素瘤會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這一比例在所有常見(jiàn)癌癥類型中是非常高的。但是皮膚中的癌細(xì)胞怎么會(huì)往大腦中跑呢？問(wèn)題可能出在了阿爾茨海默病中經(jīng)常提到的β-淀粉樣蛋白中，根據(jù)《癌癥發(fā)現(xiàn)》的一篇論文，β-淀粉樣蛋白可以幫助黑色素瘤侵入大腦組織，最終讓癌細(xì)胞在腦部定居發(fā)展。最直觀的結(jié)果是，從大腦中獲取的黑色素瘤中β-淀粉樣蛋白的含量是其他轉(zhuǎn)移區(qū)域的3倍。一開始，研究團(tuán)隊(duì)就嘗試將大腦中的黑色素瘤放置在體外進(jìn)行培養(yǎng)，并且在很短的時(shí)間收獲了癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)，分析結(jié)果顯示這些培養(yǎng)樣本中最醒目的就是β-淀粉樣蛋白，這種分離培養(yǎng)可以確定這些蛋白不是來(lái)自大腦細(xì)胞。但為什么黑色素瘤細(xì)胞會(huì)需要β-淀粉樣蛋白呢？研究者首先推測(cè)的便是這種蛋白能夠幫助其生存和發(fā)展，他們首先直接干擾了黑色素瘤中編碼淀粉樣前體蛋白（APP）的基因表達(dá)，APP可以在一些酶的幫助下變成β-淀粉樣蛋白。結(jié)果這些改造過(guò)的癌細(xì)胞在被注入小鼠體內(nèi)后就失去了往腦部遷徙的能力。▲來(lái)自腦部的黑色素瘤在移植到小鼠體內(nèi)后，仍然會(huì)有更強(qiáng)的腦轉(zhuǎn)移能力（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
從成像結(jié)果來(lái)看，一旦失去β-淀粉樣蛋白，小鼠腦部基本上就見(jiàn)不著黑色素瘤的影子了。而除了無(wú)法轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞大軍的建立似乎也會(huì)受創(chuàng)。無(wú)法制造β-淀粉樣蛋白之后，黑色素瘤的分裂和擴(kuò)增變得更加困難，它們?cè)僖矡o(wú)法輕易地形成癌細(xì)胞團(tuán)塊，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)對(duì)這些癌細(xì)胞會(huì)更加敏感，在隱患扎根之前就提前將它們清除掉了。一旦黑色素瘤開始制造β-淀粉樣蛋白并且進(jìn)入大腦后，大腦里眾多細(xì)胞都會(huì)受到影響，首先這些蛋白會(huì)明顯改變星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)，這些細(xì)胞原本會(huì)分泌一些神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元周圍的微環(huán)境。但是接觸到黑色素瘤之后，它們的行為會(huì)變得異常，開始分泌一些能夠抑制免疫反應(yīng)的蛋白，從而讓癌細(xì)胞躲過(guò)追殺。▲抑制β-淀粉蛋白合成后，黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移效率大大下降（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
而大腦中承擔(dān)免疫功能的小膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)因?yàn)楹谏亓龇置诘摩?淀粉蛋白而功能受損，小膠質(zhì)細(xì)胞不會(huì)選擇吞噬或者清除黑色素瘤。因此癌細(xì)胞直接或間接地讓大腦里的免疫防線失靈，最終定居轉(zhuǎn)移成功。研究在腫瘤小鼠中使用了一種β分泌酶抑制劑LY2886721，可以抑制β-淀粉樣蛋白合成過(guò)程，與對(duì)照相比，這些小鼠腦部黑色素瘤的大小減小了50%。“這項(xiàng)研究揭示了腫瘤分泌β-淀粉樣蛋白在癌轉(zhuǎn)移中的意外作用，并且我們有一種潛在的手段阻止它發(fā)生，”研究的主要作者Eva Hernando教授表示。目前已經(jīng)有許多研究研制出了降低β-淀粉樣蛋白水平的藥物，雖然這些藥物對(duì)治療阿爾茨海默病效果不佳，但很有可能可以用于預(yù)防黑色素瘤轉(zhuǎn)移。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃未來(lái)先在動(dòng)物中評(píng)估這些藥物抑制腫瘤腦轉(zhuǎn)移的作用。參考資料：
[1] Skin cancer cells use Alzheimer's protein to sabotage brain's immune defenses. Retrieved Mar 11th, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-03-skin-cancer-cells-alzheimer-protein.html
[2] Kevin Kleffman et al, Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1006
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