背景: Abemaciclib, 一種口服細胞周期抑制劑，選擇性抑制CDK4/6受體，單藥可用于難治性及轉(zhuǎn)移性HR 乳腺癌患者治療。Abemaciclib 聯(lián)合氟維司群（F）的耐受性和活性均支持III期研究。
方法： MONARCH 2 是一項III期雙盲試驗，旨在評估abemaciclib F 對比安慰劑 (P) F治療HR /HER2- 晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。入組患者應為內(nèi)分泌治療失敗的乳腺癌患者，在最后一次（新）輔助內(nèi)分泌治療（ET）后12個月內(nèi)進展的女性患者，或未行化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療，患者被按2:1隨機分成兩則，分別接受150mg abemaciclib ，Q12H (或200 mg ) 或P F (500 mg/日) ，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位（內(nèi)臟，僅骨轉(zhuǎn)移或其他），對之前內(nèi)分泌治療耐藥（首次vs第二次）因素進行分層。圍絕經(jīng)/絕經(jīng)前患者接受促性腺激素釋放激素激動劑治療。主要終點是研究者評估的中位進展時間（PFS）。次要終點是客觀緩解率（ORR）和其他有效性、安全性。
結果：669例患者被隨機分成兩組：abemaciclib F (N=446)和 P F (N=223)。56%的患者具有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，72%患者具有可測量病灶，25%患者具有原發(fā)內(nèi)分泌耐藥，82%患者為絕經(jīng)后狀態(tài)。在這些意向性人群中，379例患者觀察到中位生存時間（abemaciclib F ：16.4m vs P F:9.3M, HR: 0.553; 95% CI: 0.449, 0.681, P<.0000001 )。在具有可測量病灶的患者當中，ORR ：abemaciclib F組 48.1% (3.5%完全緩解率 [CR]) ，P F組 21.3% (0% CR) 。最常見的治療相關不良反應為腹瀉（abemaciclib F vs P F：86.4% vs 24.7%）, 中性粒細胞減少(46.0% vs 4.0%), 惡心(45.1% vs 22.9%), 發(fā)熱 (39.9% vs 26.9%).
結論：Abemaciclib 氟維司群可顯著提高 HR /HER2-晚期內(nèi)分泌治療失敗的乳腺癌患者的PFS和ORR，可作為該類患者的一種有效治療方案。
Abstract1001： II期隨機研究：palbociclib聯(lián)合來曲唑（L） vs來曲唑治療ER /HER2-的晚期乳腺癌的總生存比較(PALOMA-1; TRIO-18)
背景：臨床前研究結果確定了P（palbociclib）和激素阻斷劑在抑制ER 乳腺癌（BC）細胞株生長時具有協(xié)同作用。PALOMA-1是一個開放的II期試驗，用來比較ER /HER2-的晚期乳腺癌在接受P L或L單獨治療后的PFS（無進展生存期）。2組的中位PFS分別為20.2月和10.2月。這些結果在3期PALOMA-2試驗中得到驗證。但是，在進行最終PFS分析時，OS（總生存）的數(shù)據(jù)并不完善（2組的研究數(shù)量少，只有61例）；當中位隨訪時間小于30月時，P L組更有利（37.5 vs 33.3月; HR =0.813; P= 0.211）。在這里，我們將公布最終的OS結果。
方法：PALOMA-1是評估P L治療 ER /HER2–晚期BC的研究，分為2部分。Part1研究僅在ER /HER-的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中進行；Part2研究納入了p16基因缺失和/或CCND1擴增的乳腺癌患者。主要研究終點為研究者評估后的PFS。次要研究終點為客觀緩解率、OS、安全性及相關生物標志物研究。共有165名患者進行隨機分組，Part1有66名，Part2有99名。兩組的基線特征是類似的。在2部分中，接受P L或L的患者數(shù)是相同的，均是按照1：1的比例。
結果：截止2016年12月，共有116名患者獲得OS。P L組或L組的中位OS時間分別為37.5月和34.5月。Part1中，兩種治療方式的中位OS為37.5和33.3月；Part2中，兩種治療方式的中位OS為35.1和35.7月.在P L組中，有78.6%的患者接受了后續(xù)研究中的系統(tǒng)性治療，而L組中卻有86.4%。更多L組的患者接受了超過3線治療（37% vs 18%）。進一步的亞組分析和詳細的后續(xù)研究結果將在會議上公布。
結論：在PALOMA-1試驗中, P L并不能明顯改善OS。PALOMA-2研究的生存數(shù)據(jù)還需等待。（NCT00721409）
Abstract1002：II期TREnd 試驗：CDK4/6抑制劑palbociclib (P) /-內(nèi)分泌治療（ET）治療HR HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌
背景：P（palbociclib）聯(lián)合內(nèi)分泌治療被批準用于治療HR /HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）。但是在內(nèi)分泌治療（ET）抵抗的患者中，缺乏單獨使用P的臨床相關數(shù)據(jù)。臨床前數(shù)據(jù)提示P可能可以部分逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌抵抗，但是還未在患者中進行驗證。
方法：這是一個II期、開放的、多中心的研究，納入HR HER2-曾接受過一線或二線內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后mBC患者?；颊唠S機分入P組（125mg/天，3 w，休息1周）和P ET（P使用同前，ET為芳香化酶抑制劑或氟維司群）。主要研究終點為臨床獲益率CBR（包括完全緩解率CR,部分緩解率PR和疾病穩(wěn)定SD，時間超過6月）。次要研究終點為不良事件（AE）和其他有效措施。探索性的比較主要著重于安全性和有效性。
結果：共有115名患者入組，P組有58名，P ET組有57名。其中，67%的患者參加這個試驗作為二線內(nèi)分泌治療，33%作為三線內(nèi)分泌治療，還有1/3的患者早前接受過1次化療。CBR在兩組（P，P ET）中類似，分別為60%和54%。臨床獲益的中位持續(xù)時間分別為6月和11.5月。兩組的客觀緩解率（CR,PR）分別為7%和11%。PFS分別為6.5月，10.8月。不良事件與之前的數(shù)據(jù)相符合。
結論：單獨使用P治療曾接受過內(nèi)分泌治療的HR /HER2-的mBC患者有療效。P ET可以提高PFS和臨床獲益持續(xù)時間，這可能說明了P可以逆轉(zhuǎn)早先的內(nèi)分泌治療抵抗。潛在的有用的生物標志物仍在研究中。（NCT02549430）
Abstract1003：一線T-DM1±帕妥株單抗（P）vs.曲妥珠單抗 紫杉醇（HT）治療HER2 MBC的隨機對照III期研究：來自MARIANNE最終的總體生存（OS）及安全性數(shù)據(jù)
背景：在MARIANNE研究（NCT1120184）中，HER2 晚期乳腺癌患者被隨機分配到曲妥珠單抗 多西他賽或紫杉醇（HT，n=365）、T-DM1 安慰劑（T-DM1；n=367）或T-DM1 P（T-DM1 P；n=363）三個一線治療方案組中。起初分析結果顯示，含T-DM1的治療組無進展生存率與HT組相當。首次中期分析結果顯示組間的OS相似。這次我們報道最終描述性分析中的OS結局。
方法：納入對象為HER2陽性（IHC3 或ISH ）的進展/局部復發(fā)晚期乳腺癌或既往未經(jīng)治療MBC患者，自末次新輔助/輔助紫杉類或長春新堿類治療后≧6個月。
結果：時至2016年5月15日，中位隨訪時間為54個月，512名患者死亡。HT組、T-DM1組及T-DM1 P組中位OS分別是50.9,53.7及51.8個月（表）。敏感性分析示HT組患者在疾病進展后改用T-DM1±P方案（n=85）的結局無明顯差異。含T-DM1組的≧3級不良事件（AEs）發(fā)生率更低。
結論：隨訪時間延長證實T-DM1的安全性數(shù)據(jù)與初始分析結果及之前的經(jīng)驗相同。盡管組間OS無差異，中位OS更長（53.7個月），≧3級AEs發(fā)生率更低支持T-DM1作為HER2陽性MBC患者有效的、可耐受的一線治療方案。
Abstract 1004：拉帕替尼（L） 曲妥珠單抗（T） 芳香化酶抑制劑（AI）vsT AIvsL AI治療HER2 HR 晚期乳腺癌（MBC）的絕經(jīng)后女性（PMW）患者的III期研究：ALTERNATIVE
背景：TAnDEM及EGF30008兩個試驗顯示HER2靶向治療 AI較單獨AI使HER2 HR MBC患者臨床獲益增加，中位無進展生存時間（mPFS）分別為4.8vs2.4個月，8.2vs3.0個月。HER2雙抗治療較單抗治療臨床獲益增加。該研究評估了HER2雙抗治療vs單抗治療（L TvsT/L） AI于新輔助/輔助一線T 化療期間進展的HER2 HR MBC患者中的療效及安全性。HER2及HR狀態(tài)由當?shù)貙嶒炇以u估。
方法：PMW按1:1:1隨機分配到T（首次8mg/kg，隨后6mg/kg，iv，Q3W） L（1000mg/d） AI或T AI或L（1500mg/d） AI三個組。AI選擇根據(jù)研究者。排除計劃化療的患者。主要終點是評估L T對比T的PFS改善情況。次要終點包括PFS（LvsT）、總體生存時間（OS）、總體反應率（ORR）和安全性。
結果：共納入369名患者，目前分析中包括355名患者，L T（n=120），T（n=117），L（n=118）。出現(xiàn)137例進展事件后進行最終的PFS分析。各治療組間的基線數(shù)據(jù)平衡。主要研究結局已實現(xiàn)：L T組較T組的PFS更好（mPFS，11 vs 5.7個月）。亞組間L T方案的獲益情況無差異。LvsT組的mPFS分別為8.3 vs 5.7個月；L T、T、L三個組的ORR分別為32%，14%和19%。OS方面數(shù)據(jù)還不完善。L T、T、L組間最常見的不良事件（AEs）分別是腹瀉（69%、9%、51%）、潮紅（36%、2%、28%）、惡心（22%、9%、22%）和甲溝炎（30%，0,15%）。ALT/AST >3ULN的肝功能異常發(fā)生率分別為4%、6%和16%。治療相關的SAEs及死亡率分別為5%，2%，4%和3%，4%，5%。
結論：HER2 HR MBC患者中L T AI的HER2雙抗方案較T AI帶來更高的PFS。L T增加了AEs發(fā)生率。該聯(lián)合方案可能替代化療成為病情穩(wěn)定的HER2 HR 患者或無需化療患者的有效治療方案。
Abstract 1005：TBCRC022II期試驗：來那替尼 卡培他濱治療伴腦轉(zhuǎn)移的HER2 乳腺癌（BCBM）
背景：關于HER2 BCBM的循證治療方案不多。我們之前研究發(fā)現(xiàn)EGFR/HER2不可逆靶向激酶抑制劑來那替尼于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的客觀反映率（ORR）為8%。本研究旨在探討來那替尼 卡培他濱是否提高對CNS病灶的療效。
方法：納入既往未接受過拉帕替尼或卡培他濱的具有可測量BCBM（最長徑≧1cm）的患者。局部CNS治療后幾乎所有患者（除了3例）出現(xiàn)CNS進展。21天的治療周期中，患者口服卡培他濱750mg/m2，bid，14天，接著停7天并口服來那替尼240mg/天，qd。在第1周期推薦預防性使用洛哌丁胺（每天總量16mg）。頭18周內(nèi)，每兩周期進行腦MRI及非CNS影像學檢查，隨后每3周1次。主要研究終點 為綜合CNSORR，包括：靶CNS病灶容量（VORR）下降≧50%、非靶病灶或非CNS病灶無進展、無新病灶、激素劑量無升級、無神經(jīng)癥狀/體征進展。以ORR 15%和35%作假設，反應率≧5/19的患者進入第二階段，反應率≧9/35患者為治療有效。
結果：2014/4-2016/11共納入39名患者（2名患者治療前推出，分析中包括37名患者）。中位年齡51歲，中位既往轉(zhuǎn)移線為2。65%的患者既往接受過全乳放療。時至2016/11/15，23名患者（62%）存活，7名患者仍繼續(xù)治療。中位治療周期數(shù)為5。18名女性（49%）出現(xiàn)VORR。12個月的總體生存率為63%；4/7名患者未完成6個周期治療仍在繼續(xù)。無4級毒副反應，3級毒副反應發(fā)生率為49%，腹瀉最常見（32%）。6名患者因毒副反應終止治療。
結論：來那替尼聯(lián)合卡培他濱對BCBM有效且近半數(shù)患者出現(xiàn)VORR。
Abstract 1006：四基因決策樹標記物對鉑類化療方案治療三陰性乳腺癌患者的療效預測作用
背景：理解三陰性乳腺癌（TNBCs）分子復雜性的方法仍缺乏。本研究旨在通過貝葉斯算法整合轉(zhuǎn)錄及基因數(shù)據(jù)將TNBCs分類為具有共同生物學特性的亞組。
方法：可獲得關于Guy’s（n=88）及METSBRIC（n=112）TBNC隊列的基因表達及拷貝數(shù)目的配對數(shù)據(jù)。用CONEXIC篩選出一個決策樹標記物用以分型。在7個TNBC隊列（總人數(shù)1368）中檢測該標記物的效能，其中包括兩個研究吉西他濱和卡鉑±拉帕替尼療效的臨床試驗。在早期PrECOG 0105II期新輔助試驗中（n=43），根據(jù)殘余腫瘤負荷（RCB）進行分型。在轉(zhuǎn)移性SanofiIII期試驗（n=224）中根據(jù)RECIST進行分型。我們以BL1TNBCtype-4亞型作對比，多因素分析模型進行評估。
結果：CONEXIC的綜合分析發(fā)現(xiàn)一個四基因標記物。7個TNBC隊列中共發(fā)現(xiàn)6個亞型，包括5個小亞型及1個主要亞型，后者命名為MC6，該亞型是富含CD4 和CD8 的免疫標記物，增加了基因組的不穩(wěn)定性以及降低了MAPK信號通路的負向調(diào)節(jié)。PrECOG中，61%MC6-TNBCs出現(xiàn)RCB 0/1,而65%BL1-TNBCs出現(xiàn)RCB0/1，兩者類似。在SanofiIII期試驗中，MC6-TNBCs及非MC6-TNBCs的客觀反映率（ORR）分別為46%和30%，BL1-TNBCs及非BL1-TNBCs分別為41%和32%。
結論：我們的研究結果顯示該四基因標記物能夠發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后對鉑類化療方案敏感的TNBC亞型。未來，可根據(jù)該標記物針對這類TNBC亞型進行有效的免疫治療或MEK抑制劑治療。
Abstract 1007：鉑類或多種細胞毒性方案后序貫talazoparib（TALA）治療胚系BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者的II期研究最終結果（ABRAZO）
背景：TALA是一種雙機制的PARP抑制劑，將PARP困在DNA上。本研究旨在評估TALA于接受過鉑類或多種細胞毒性藥物方案的胚系BRCA1/2突變患者中的療效。
方法：ABRAZO是一個兩階段的II期研究，該研究中局部晚期或轉(zhuǎn)移性（MBC）胚系BRCA1/2突變患者分為隊列1（C1）鉑類方案序貫TALA（1mg/d）及隊列2（C2）≧3周期不含鉑類的細胞毒性方案序貫TALA（1mg/d）?；颊逧COGPS均≤1及具有可測量病灶（RECISTv1.1）。要求每個隊列中至少出現(xiàn)5/35件應答事件才能進入第二階段。主要終點是ORR，由獨立的影像學機構（IRF）確定。次要終點是≧24周的臨床獲益率（CBR24）、DOR、PFS和OS。
結果：2014/5-2016/2期間共納入84名患者（C1，n=49；C2，n=35）。時至2016/9/1，仍有9名患者仍在治療。兩個隊列均在納入結束前進入第二階段。中位年齡50歲，58%患者ECOGPS為0。TNBC/HR 于C1和C2的比例分別是59%/41%和17%/83%。C1和C2既往中位化療周期數(shù)分別為2和4。BRCA1/BRCA2及TNBC/HR 的ORR分別為24%/35%、26%/29%。常見AEs（不分級別）包括：貧血（52%）、疲勞（45%）、惡心（42%）、腹瀉（33%）、血小板減少（33%）、中性粒細胞減少（15%）。未出現(xiàn)≧3級非血液系統(tǒng)AEs。3名患者（4%）出現(xiàn)TALA相關AEs終止治療；4例AEs導致死亡，與TALA無關。
結論：gBRCA1/2突變MBC患者對TALA耐受性好，TALA于兩個隊列中均顯示出較好的抗腫瘤活性。正在進行的EMBRACA3期試驗旨在比較TALA和醫(yī)師選擇方案于ggBRCA1/2突變的MBC中的療效。
Abstract 1008：Pembrolizumab（pembro）單藥治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的2期研究：KEYNOTE-086 隊列A
背景：KEYNOTE-012試驗顯示pembro于PD-L1 mTNBC中療效持久，安全性可控。本研究評估了pembro于經(jīng)治mTNBC患者中（不論PD-L1表達情況）的療效及安全性。
方法：轉(zhuǎn)移后接受≧1次化療且ECOGPS0-1分的mTNBC患者，接受pembro200mg，q3w，共24個月；頭12個月內(nèi)每9周隨后每12周行影像學檢查。達到PD的患者繼續(xù)使用pembro直至下次評估仍為PD。主要終點：所有患者及腫瘤表達PD-L1患者的ORR（RECISTv1.1）及安全性。次要終點：DOR、疾病控制率（DCR；CR PR SD≧24周）、PFS和OS。計劃納入160名患者，數(shù)據(jù)分析截止于2016/11/10。
結果：60%PD-L1可篩查患者的腫瘤為PD-L1 。納入患者中，中位年齡54歲，44%患者接受過≧3種治療方案，51%患者LDH升高，54%患者出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及62%患者腫瘤表達PD-L1。中位隨訪10.9個月后，5%患者仍在接受pembro治療。不論分級和3-4級治療相關AEs（TRAEs）發(fā)生率分別為60%和12%。4%患者因TAREs終止治療。無AE相關死亡事件。不分PD-L1表達的總ORR為5%（表）。最佳總體反應率為CR0.6%,PR 4%,SD21%，不可評估3%。DCR為8%。中位DOR為6.3個月。無PD表達的反應率為63%。中位PFS及OS分別為2.0個月及8.9個月，6個月的PFS及OS分別為12%和69%。具有不良預后因素（如高LDH、肝/其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；見表）的患者ORR值較低。
結論：KEYNOTE-086試驗表明pembro單藥于反復經(jīng)治的mTNBC患者中療效持久，安全性可控。
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