我們知道，癌癥被稱為“眾病之王”的原因之一就是它具有轉(zhuǎn)移性，癌細胞會從原發(fā)病灶，通過血液、淋巴液等方式，像蒲公英一樣被吹散到身體各處，再找到一個條件適宜的地方扎根、生長。
通常，對付腫瘤的方式，在早期首選手術(shù)切除，對于出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移或不適合手術(shù)的情況，可以選擇基因檢測，使用對應的靶向藥，或PD-L1檢測，使用免疫藥物。但有時天不遂人愿，癌癥出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)、沒有基因突變、沒有免疫指標，眼下真是束手無策！
在醫(yī)學科學推進新藥研發(fā)的時候，也有科研人員注意到，我們需要“開源節(jié)流”，也就是既探究新方法，同時也回顧為何已有的治療方法不盡人意。來自美國密歇根大學羅杰爾癌癥中心的醫(yī)學博士Michael Green注意到，當癌癥患者的腫瘤細胞擴散到肝臟時，他們對免疫治療的響應，要比其他部位的轉(zhuǎn)移的患者差得多！
DOI：10.1038/s41591-020-1131-x
因此，科研團隊對“為何出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者的免疫療效更差，以及如何逆轉(zhuǎn)這種情況”做了一項回顧性分析+動物實驗研究。他們先收集了出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，且接受了免疫治療的不同癌種的患者數(shù)據(jù)，看看是否只有肝轉(zhuǎn)移影響了免疫療效；進一步地，他們在小鼠身上模擬了多種類型的腫瘤以及轉(zhuǎn)移與否，對免疫治療的響應，以及采用什么方案扭轉(zhuǎn)逆局，增強肝轉(zhuǎn)移情況下的腫瘤免疫治療效果。
我們知道，腫瘤轉(zhuǎn)移是導致癌癥患者死亡的重要原因之一，不幸地是，癌癥通常都會發(fā)生轉(zhuǎn)移，尤其是轉(zhuǎn)移至肝臟（因為肝臟是人體過濾血液中有毒物質(zhì)的器官之一，血液中的癌細胞很有可能被肝臟截獲，并且在此滋生）。而T細胞是一種奔赴在“抗癌前線”的免疫細胞，它的變化，對免疫治療會產(chǎn)生極大的影響。
如出一轍，肝轉(zhuǎn)移降低多癌種免疫治療功效非小細胞肺癌患者的轉(zhuǎn)移情況及生存曲線上圖是研究中所有患者的轉(zhuǎn)移情況，可以看出，黑色素瘤患者最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、肝臟和腦部，非小細胞肺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、肝臟和腎上腺。相同的是，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者，對免疫治療的響應更差，同時，生存率也更低。癌癥轉(zhuǎn)移部位對原發(fā)腫瘤大小的影響不同癌種的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的免疫治療獲益情況從統(tǒng)計圖上看，與其他部位轉(zhuǎn)移的患者相比，肝轉(zhuǎn)移患者的腫瘤縮小情況更不樂觀，并且，不論何種癌癥，肝轉(zhuǎn)移患者的免疫治療臨床獲益都明顯更低。這充分說明，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者在腫瘤治療過程中，面臨著更棘手的問題。動物實驗再一次證實肝轉(zhuǎn)移影響免疫治療確定了問題的存在，科研人員就要追根溯源，以確保這樣的現(xiàn)象不是巧合。他們給小鼠接種了①皮下腫瘤、②皮下+肝臟腫瘤，并對他們進行相同的免疫治療。經(jīng)過一段時間觀察發(fā)現(xiàn)，①肝臟沒有腫瘤的小鼠在免疫治療后腫瘤縮小，②肝臟有腫瘤的小鼠在免疫治療后腫瘤沒有明顯變化。接種一個或兩個皮下腫瘤小鼠，免疫治療后的腫瘤體積變化為了排除②組小鼠是因為既有皮下腫瘤，又有肝臟腫瘤而導致的腫瘤負荷過大，進而導致免疫治療效果差的因素，研究人員對比了③接種一個皮下腫瘤、④接種兩個皮下腫瘤的小鼠，對免疫治療的反應。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論是幾處皮下腫瘤，只要肝臟上沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，小鼠對免疫治療的響應都很好。實驗到此，科研人員不禁反問：真的只有肝轉(zhuǎn)移會對免疫治療造成如此之大的影響嗎？常見的肺部轉(zhuǎn)移是否也會影響免疫治療的療效呢？他們進行了進一步的實驗論證：科研人員給小鼠同時接種了⑤皮下腫瘤+肝部腫瘤、⑥皮下腫瘤+肺部腫瘤，以模擬患者在出現(xiàn)不同部位轉(zhuǎn)移時的情況。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，對比肺部腫瘤的小鼠，肝部長了腫瘤的小鼠，在經(jīng)過免疫治療后，甚至相當于沒有治療！驚訝之余，研究人員又開始思考：相同類型的癌細胞出現(xiàn)在肝臟上會對原發(fā)腫瘤造成這么大的影響，那不同類型的癌細胞出現(xiàn)在肝臟上，是否也會影響到原發(fā)腫瘤呢？他們馬不停蹄地開始了下一項實驗：肝臟上不同的癌細胞對免疫治療原發(fā)腫瘤的影響研究人員在小鼠身上接種了⑦只有皮下腫瘤、⑧相同的皮下腫瘤和肝部腫瘤、⑨不同的皮下腫瘤和肝部腫瘤，經(jīng)過一段時間的免疫治療，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，對比相同類型的肝部腫瘤，不同于原發(fā)腫瘤類型的肝部腫瘤，對免疫治療的影響幾乎可以忽略不計。也就是說，并不是肝部有腫瘤就會影響原發(fā)腫瘤的免疫治療效果，而是與原發(fā)腫瘤相同的癌細胞（即通過轉(zhuǎn)移到達肝部的腫瘤）才會影響免疫療效。直到此刻，研究人員才終于相信，腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟上，確實對免疫治療產(chǎn)生了巨大的影響。所謂“擒賊先擒王”，導致這種現(xiàn)象的原因到底在哪里，究竟是什么因素影響了肝轉(zhuǎn)移情況下的免疫療效呢？我們知道，免疫治療對抗腫瘤最重要的一環(huán)，就是使T細胞恢復殺傷腫瘤的功能。使用PD-1/PD-L1單抗封鎖免疫檢查點，就可以達到這樣的目的。所以，科研人員第一時間觀察了腫瘤內(nèi)部的情況，看看是不是T細胞受到了影響。果不其然，他們發(fā)現(xiàn)沒有肝腫瘤的小鼠，接受免疫治療后，T細胞數(shù)量可以恢復正常；而肝部腫瘤的小鼠，即使接受了免疫治療，T細胞也沒有明顯增多。T細胞一定是被什么限制了！要找到罪魁禍首，必須查看所有的免疫細胞有什么變化，只要發(fā)現(xiàn)異常，就能進一步確定今后的治療方案。通過技術(shù)手段，科研人員看到在肝轉(zhuǎn)移的小鼠體內(nèi)，巨噬細胞明顯地增多了，同時，T細胞數(shù)量明顯下降。這說明，肝臟中的巨噬細胞“坑害”了本應該發(fā)揮抗癌作用的T細胞，因此影響了免疫療效。這下一切都說得通了，癌癥出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，導致肝內(nèi)巨噬細胞大量增殖，而一些巨噬細胞（CD11b+F4 / 80+型）會募集全身的T細胞來到肝臟，并誘導它們死亡，進而降低T細胞的數(shù)量和功能，導致免疫治療的效果下降。換句話說，肝轉(zhuǎn)移導致T細胞被“引誘”到肝內(nèi)，然后被“銷毀”，失去了抗癌“原材料”，免疫治療就達不到預期的療效。找到了原因，就可以對癥下藥。研究人員開始集中火力消滅肝臟轉(zhuǎn)移灶，以便解除對T細胞的牽制。所以，定向放療被選擇為聯(lián)合免疫治療的幫手。從圖中可以看出，在肝轉(zhuǎn)移的情況下，PD-L1單抗聯(lián)合定向放療，比單純免疫治療或放射治療，都能更大程度地“解放”T細胞，使它們的數(shù)量明顯增加。免疫治療聯(lián)合放療對肝轉(zhuǎn)移小鼠原發(fā)腫瘤的影響我們可以看到，免疫治療加上定向放療，對付肝轉(zhuǎn)移情況下的腫瘤，原發(fā)灶縮小效果媲美沒有肝轉(zhuǎn)移時單純應用免疫治療；并且這種聯(lián)合療法也使肝轉(zhuǎn)移小鼠的生存期得到顯著地延長。肝轉(zhuǎn)移小鼠體內(nèi)的腫瘤變化情況除了統(tǒng)計圖，從照片上可以更直觀地看到，對比單純的免疫治療或放射療法，肝轉(zhuǎn)移小鼠接受定向放療+PD-L1免疫治療后，不僅肝部癌細胞都消失了，原發(fā)灶也顯著地縮小。這一項發(fā)表在頂級期刊《自然醫(yī)學》上的研究，不僅揭示了肝轉(zhuǎn)移導致免疫治療失效的原因，同時也找到了扭轉(zhuǎn)這種逆境的方法?？偟膩碚f，轉(zhuǎn)移到肝臟的腫瘤會促使免疫細胞群落發(fā)生改變，進而使免疫治療失效；利用放療消除肝部腫瘤后，可以使免疫細胞恢復正常，在PD-1/PD-L1的藥物治療后，發(fā)揮出原本的抗癌效果，使腫瘤縮小甚至消失。雖然免疫療法已經(jīng)改變了許多癌癥，但出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的腫瘤患者患者幾乎無法從免疫療法中受益。我們的研究表明，使用放射療法逆轉(zhuǎn)這種耐藥性可以增強免疫治療的效果。這有可能真正改變這些患者的預后。對比沒有發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移，或至少沒有轉(zhuǎn)移至肝臟的人群，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者對免疫療法的反應較差，是因為腫瘤在肝臟中啟動了全身性的免疫抑制機制，這導致機體變成“免疫沙漠”，PD-1/PD-L1等免疫治療失去效果。所幸的是，通過在動物身上的研究找到了相應的對策，使用放療消除肝部腫瘤就可以使免疫系統(tǒng)變得正常，至少可以對免疫治療產(chǎn)生應有的反應。這一研究不僅給臨床治療帶來啟發(fā)，對醫(yī)生的用藥策略給出更科學的建議，對肝轉(zhuǎn)移的癌癥患者，也有了逆境中改變治療方案的依據(jù)。我們希望，有更多更高效的治療方式或組合用藥，能使抗癌過程變得更加順利，這也是科研人員、醫(yī)務(wù)人員和腫瘤患者共同的期盼。
