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這項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)共納入歐洲、北美、南美、日本、澳洲等322個(gè)中心的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分為兩組，一組每4周接受皮下注射地舒單抗120 mg和靜脈注射安慰劑（n=1026）治療，另一組每4周靜注唑來膦酸4 mg（持續(xù)不少于15分鐘）或皮下注射安慰劑（n=1020）治療。所有患者強(qiáng)烈建議每日補(bǔ)充鈣劑（≥500 mg）和維生素D（≥400 U）。當(dāng)基線肌酐清除率≤60 mL/min時(shí)調(diào)整靜注藥物（安慰劑或唑來膦酸）劑量，或暫時(shí)停藥（直到血清肌酐恢復(fù)至基線值的10%以內(nèi)）避免腎功能進(jìn)一步惡化。

主要研究終點(diǎn)是首次發(fā)生SRE的時(shí)間（非劣效性檢驗(yàn)）。次要研究終點(diǎn)包括首次發(fā)生SRE的時(shí)間（優(yōu)效性檢驗(yàn)）；首次及隨后發(fā)生SRE的時(shí)間（多事件分析）。再次發(fā)生的SRE必須與最近一次的SRE相隔至少21天，以確保兩者無相關(guān)性（如發(fā)生病理性骨折后接受手術(shù)治療或單療程中的多次放射治療，不會被單獨(dú)記為獨(dú)立的SRE）。安全性終點(diǎn)包括不良事件（AE）的發(fā)生率，實(shí)驗(yàn)室檢查的變化以及抗地舒單抗抗體的發(fā)生率。

與唑來膦酸組相比，地舒單抗組首次發(fā)生SRE的時(shí)間延長了18%，（HR 0.82，95% CI 0.71-0.95，非劣效性檢驗(yàn)P＜0.001；優(yōu)效性檢驗(yàn)P＝0.01，具體結(jié)果見圖1A），與唑來膦酸組相比，地舒單抗組的療效隨著時(shí)間推移保持一致，地舒單抗組和唑來膦酸組首次發(fā)生SRE的時(shí)間分別為未達(dá)到和26.4個(gè)月。與唑來膦酸組相比，地舒單抗組發(fā)生多次SRE的風(fēng)險(xiǎn)（首次及隨后SRE的時(shí)間）降低了23％（RR 0.77，95% CI 0.66-0.89；P＝0.001，具體結(jié)果見圖1B）。兩組患者的總生存和疾病進(jìn)展無顯著差異。此外，地舒單抗組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)降低更明顯，研究第13周，兩者的uNTx/Cr分別降低了80%和68%（P＜0.001）；BSAP分別平均降低了44%和37%（P＜0.001）。

圖1 兩組受試者首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間與多次SRE的風(fēng)險(xiǎn)比較

安全性方面，兩組患者嚴(yán)重不良事件和極重度不良事件（危及生命或需要住院）的發(fā)生率均無顯著差異。Fisher檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩組患者20種不良反應(yīng)的發(fā)生率存在差異，其中18種在唑來膦酸組發(fā)生率更高，包括發(fā)熱、骨痛、關(guān)節(jié)痛、腎功能衰竭和高血鈣等；2種為地舒單抗組發(fā)生率更高，包括牙痛和低鈣血癥。對于臨床上比較關(guān)注的不良反應(yīng)，唑來膦酸組腎臟不良事件和急性期反應(yīng)發(fā)生率更高，而下頜骨壞死（ONJ）的發(fā)生在兩組都很少，且無顯著差異。

近年來，我國乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，盡管治療手段逐漸豐富，治療策略日趨成熟，治療效果日益進(jìn)步，但是仍有15%~30%的患者最終會發(fā)展至疾病晚期，當(dāng)腫瘤發(fā)展至晚期，其治療應(yīng)以延長患者生存期、提高生活質(zhì)量為主要目的。骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌轉(zhuǎn)移的常見部位之一，多年來，靜脈注射雙磷酸鹽（主要是唑來膦酸）是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移系統(tǒng)治療的主要方法，其可有效預(yù)防SRE，但唑來膦酸具有一定的腎臟毒性，隨著治療時(shí)間的延長，這一腎臟毒性會逐漸加重，最終導(dǎo)致治療的中斷。因此，臨床亟需能夠降低SRE且安全可靠的新療法。

地舒單抗是核因子活化因子受體配體（RANKL）的全人化單克隆抗體，可特異性結(jié)合人RANKL，抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，從而減少腫瘤引起的骨破壞和SRE。這項(xiàng)發(fā)表在J Clin Oncol的研究頭對頭比較了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者接受地舒單抗和唑來膦酸治療后骨相關(guān)事件的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，與唑來膦酸相比，地舒單抗可顯著延緩乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者首次發(fā)生SRE的時(shí)間，并顯著降低后續(xù)再次發(fā)生SRE的風(fēng)險(xiǎn)。在研究開始后的第6個(gè)月即可觀察到地舒單抗治療的療效，兩組患者之間治療的絕對差異在整個(gè)研究中持續(xù)增加。

需要特別注意的是，腎臟毒性是靜脈使用雙磷酸鹽的已知不良事件，盡管在研究過程中已根據(jù)患者的腎功能調(diào)整了藥物劑量，但唑來膦酸組與腎臟毒性相關(guān)的不良事件發(fā)生率仍然較高。而（與其他單抗類藥物一樣）地舒單抗的降解可能是通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞中的非特異性分解代謝，不依賴于腎功能，因此，對慢性腎功能衰竭和腎功能不全的骨轉(zhuǎn)移患者，以及接受鉑類化療藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，地舒單抗可提供新的治療選擇。此外，兩組患者ONJ的發(fā)生率無顯著差異，并且大部分發(fā)生ONJ的患者都存在拔牙、口腔衛(wèi)生差或假牙等已知的ONJ危險(xiǎn)因素，這意味著治療前可預(yù)估ONJ的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，地舒單抗為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供了新的治療策略，其有延緩首次SRE發(fā)生時(shí)間，降低多次SRE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低腎臟毒性和急性期反應(yīng)發(fā)生率，皮下注射方便快捷等優(yōu)勢，期待其盡快獲批相應(yīng)的適應(yīng)證，為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療提供更有效的治療手段，為患者帶來更大的獲益。