最近幾年，AI 加持下的新藥研發(fā)成為被寄予厚望的賽道之一。
從流程上看，藥物研發(fā)分為藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、審批與上市四個(gè)階段。醫(yī)藥界有一個(gè)「雙十定律」的說法 —— 即需要超過 10 年時(shí)間、10 億美元的成本，才有可能成功研發(fā)出一款新藥。即使如此，也只有約 10% 新藥能被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期。目前，AI 技術(shù)的參與主要集中于藥物發(fā)現(xiàn)階段。挑戰(zhàn)在于，雖然 AI 技術(shù)加快了一部分工作的推進(jìn)速度，但 AI 技術(shù)與藥物研發(fā)的 “聯(lián)姻” 并不是一蹴而就的，囿于算法低效、數(shù)據(jù)割裂、數(shù)據(jù)安全、算力瓶頸等挑戰(zhàn)，藥物研發(fā)仍然是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)、長周期、高成本的工作。鑒于「AI 新藥研發(fā)」還處于待普及階段，學(xué)界和業(yè)界都在探索一種更好的技術(shù)落地模式。數(shù)據(jù)、算法、算力，并列為人工智能技術(shù)發(fā)展的三大要素，也在某種程度上決定了 AI 新藥研發(fā)能夠以何種速度走到最后一步。研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要具備的條件很多：大量數(shù)據(jù)資源、充足的算力以及強(qiáng)大的技術(shù)積累。在這樣的情況下，在數(shù)據(jù)、算法、算力三方面均有深厚實(shí)力的大廠似乎更能扛起這份責(zé)任。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，究竟該如何解決遇到的挑戰(zhàn)？盤古藥物分子大模型，為新藥研發(fā)提質(zhì)增效對(duì)于西安交大一附院的劉冰教授來說，「雙十定律」給他帶來的體會(huì)尤其深刻。2020 年，劉冰教授所在的團(tuán)隊(duì)正在嘗試研發(fā)一種名為「Drug X」的超級(jí)抗菌藥。然而細(xì)菌的進(jìn)化速度是非常驚人的，很多時(shí)候可能等不及一款新藥上市，細(xì)菌就已經(jīng)產(chǎn)生了對(duì)這款藥物的耐藥性。近四十年來，領(lǐng)域內(nèi)都未有新類別、新靶點(diǎn)的抗生素出現(xiàn)，有些被超級(jí)耐藥菌感染的病人甚至面臨無藥可用的局面。「目前一款抗生素的研發(fā)費(fèi)用平均能達(dá)到 16 億美金，如果這款抗生素在還沒有面世的階段被發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌對(duì)它的耐藥性，就等于 16 億美金直接打水漂了?！箘⒈淌诒硎?。想要研制一款超級(jí)抗菌藥，就相當(dāng)于和「耐藥性的產(chǎn)生」進(jìn)行一場時(shí)間賽跑。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)方式顯然是不夠快的，我們可以粗略算一算：藥物研發(fā)平均周期超過 10 年，其中先導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)就需要 3 到 5 年之久?？蒲袌F(tuán)隊(duì)首先要從上億個(gè)小分子化合物中找到對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)最有效的那一個(gè)，在這個(gè)過程中，團(tuán)隊(duì)需要不斷地修改藥物結(jié)構(gòu)來提高其活性和成藥性。每一次更新藥物結(jié)構(gòu)都意味著合成路線、藥效評(píng)估實(shí)驗(yàn)等系列方案的重設(shè)和驗(yàn)證。彼時(shí)，劉冰教授剛回國不久，實(shí)驗(yàn)室還在建設(shè)中，他想要帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行 AI 輔助藥物設(shè)計(jì)，但在數(shù)據(jù)、算法、算力三方面都遇到了一些挑戰(zhàn)。與華為云的合作機(jī)會(huì)讓他看到了新的可能。華為云在 2021 年正式推出了盤古藥物分子大模型，這是當(dāng)前業(yè)界參數(shù)最大的藥物分子大模型，主要面向藥物研發(fā)領(lǐng)域，提供結(jié)合預(yù)測(cè)、屬性預(yù)測(cè)、分子優(yōu)化與生成能力。「在科研的整個(gè)過程中，可能一萬次失敗里面才有一次成功。像我們這樣十多個(gè)人的團(tuán)隊(duì)，必須要依靠像 AI 這種新技術(shù)，才能繞開既有壁壘，走出一條新路?！箘⒈淌诒硎?。劉冰教授所遇到的壁壘，也正是現(xiàn)階段大多數(shù)科研團(tuán)隊(duì)和藥企所遇到的挑戰(zhàn)。而引入 AI 技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的提升是相當(dāng)明顯的：在「藥物分子篩選」和「藥物分子優(yōu)化」這兩大環(huán)節(jié)，華為云盤古藥物分子大模型對(duì) Drug X 的研發(fā)提供了重要幫助。最終，在 AI 大模型的加持下，Drug X 先導(dǎo)藥的研發(fā)周期獲得了數(shù)十倍的加速，從數(shù)年縮短到數(shù)月，研發(fā)成本直接降低了 70%。這種飛躍式提升是如何實(shí)現(xiàn)的？簡單來說，華為云盤古藥物分子大模型接受了超大規(guī)模的化合物表征模型訓(xùn)練，預(yù)先對(duì) 17 億個(gè)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了學(xué)習(xí)，并對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)、打分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，華為云盤古藥物分子大模型的成藥性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率比傳統(tǒng)方式高 20%，幫助科研人員省去大量藥物設(shè)計(jì)的成本。此外，該模型還內(nèi)置了高效的分子生成器生成了 1 億個(gè)創(chuàng)新的類藥物小分子篩選庫，結(jié)構(gòu)新穎性達(dá) 99.68%，為發(fā)現(xiàn)新藥創(chuàng)造了更多可能性。盤古藥物分子大模型框架。圖源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.03.31.485886v1.full「盤古藥物分子大模型的訓(xùn)練前后花費(fèi)兩年的時(shí)間，華為云團(tuán)隊(duì)在模型架構(gòu)設(shè)計(jì)及驗(yàn)證、大規(guī)模百卡昇騰 NPU 的訓(xùn)練都遇到過挑戰(zhàn)，最后都一一解決了。」華為云 EIHealth 醫(yī)療智能體負(fù)責(zé)人喬楠博士介紹說。在這一模型的打造過程中，華為云團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了名為「圖 - 序列不對(duì)稱條件自編碼器」的架構(gòu)，將藥物分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成可量化的數(shù)值，可以更好地在數(shù)值空間定量地對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)與推薦。在 AI 優(yōu)先推薦的藥物分子基礎(chǔ)上，科研人員可直接選擇評(píng)分較高的藥物分子進(jìn)行人工實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。這一架構(gòu)的靈感來源于人類認(rèn)識(shí)化合物的兩種方式：分子式和結(jié)構(gòu)式?！肝覀兘虝?huì) AI 用同樣的方法學(xué)習(xí)化合物的分子式和結(jié)構(gòu)式，設(shè)計(jì)了這樣一個(gè)圖和序列不對(duì)稱的算法架構(gòu)，它的兩端采用的是兩種不同的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，圖部分采用了圖深度學(xué)習(xí)、圖卷積的方法，序列部分采用了 Transformer 架構(gòu)?！箚涕┦勘硎?。盤古藥物分子大模型的圖 - 序列不對(duì)稱條件自編碼器架構(gòu)。
在縮短研發(fā)時(shí)間、降低研發(fā)成本之外，盤古藥物分子大模型還能夠?qū)Y選后的先導(dǎo)化合物進(jìn)行定向優(yōu)化，通過更科學(xué)的藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，降低新藥可能對(duì)人體產(chǎn)生的毒副作用。在相關(guān)論文發(fā)表前，華為云團(tuán)隊(duì)對(duì)盤古藥物分子大模型進(jìn)行了多項(xiàng)測(cè)試，結(jié)果表明，該模型在化合物 - 靶標(biāo)相互作用預(yù)測(cè)、化合物 ADME/T（吸收、分配、代謝、排泄、毒性）屬性評(píng)分、化合物分子生成與優(yōu)化等 20 余項(xiàng)藥物發(fā)現(xiàn)任務(wù)上實(shí)現(xiàn)了 SOTA（性能最優(yōu)），可賦能藥物發(fā)現(xiàn)全鏈條任務(wù)。正如喬楠博士所說，如果說相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的科研是「科學(xué)」，那么盤古藥物設(shè)計(jì)大模型就是「技術(shù)」，科學(xué)與技術(shù)與相輔相成，才能讓基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化為一個(gè)可以運(yùn)用到實(shí)際場景的成果。在近兩年的商用中，已有多家藥企借助盤古藥物分子大模型設(shè)計(jì)出了具備良好活性的新分子。其中，微芯生物在腫瘤藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域基于華為云能力，將藥物設(shè)計(jì)效率提升 1/3，分子優(yōu)化后結(jié)合能提升 40%，加速腫瘤領(lǐng)域藥物研發(fā)創(chuàng)新研究。旺山旺水在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)新藥物的系列研發(fā)工作中，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)效率提升 3 倍，分子設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)間及資金成本節(jié)省 60％以上，高靶向性化合物的優(yōu)化設(shè)計(jì)和驗(yàn)證工作量降低五倍以上。打造新藥研發(fā)領(lǐng)域的「EDA 軟件」不只有面向藥物分子設(shè)計(jì)的行業(yè)大模型，一直以來，華為云還在做一件更長期主義的事：打造新藥研發(fā)領(lǐng)域的「EDA 軟件」。業(yè)內(nèi)有一個(gè)判斷：「未來的 AI 制藥，正從以算法為中心（Model-centric）朝著以數(shù)據(jù)為中心（Data-centric）的競爭趨勢(shì)演進(jìn)，而高質(zhì)量大數(shù)據(jù)是醫(yī)藥研發(fā)的競爭關(guān)鍵?！?/span>新藥研發(fā)的核心高質(zhì)量數(shù)據(jù)通常掌握在藥企手中，然而大部分藥企特別是中小企業(yè)仍處于傳統(tǒng)醫(yī)藥研發(fā)階段，缺乏人工智能及大數(shù)據(jù)分析手段的支撐。海量的原始數(shù)據(jù)未經(jīng)過系統(tǒng)化的清洗整理，大多不能產(chǎn)生良好的預(yù)測(cè)效果。數(shù)據(jù)的價(jià)值需要使用算法去發(fā)現(xiàn)，同時(shí)結(jié)合 AI 新藥研發(fā)公司成熟的算法，而算法需要運(yùn)行在算力平臺(tái)上。在這種情況下，就需要一個(gè)高效的企業(yè)級(jí) AI 輔助藥物研發(fā)平臺(tái)將三大要素有機(jī)結(jié)合起來。如此一來，不僅能夠提高藥物研發(fā)的效率、節(jié)約成本，還能大大降低藥物研發(fā)的門檻，讓每一家藥企都能高效轉(zhuǎn)型。為此，華為云在醫(yī)藥領(lǐng)域自下而上構(gòu)建了 IaaS、PaaS、SaaS 三層服務(wù)：基于分布式云基礎(chǔ)設(shè)施，在藥物研發(fā)環(huán)節(jié)為藥企提供融合大數(shù)據(jù)、AI 能力的一站式 AI 輔助藥物研發(fā)平臺(tái)，并且根據(jù)多樣性的數(shù)據(jù)治理和 AI 開發(fā)需求，提供全鏈路藥物研發(fā)數(shù)據(jù)治理能力和全流程藥物研發(fā) AI 開發(fā)能力，幫助眾多藥企降低 AI 開發(fā)門檻和提升研發(fā)效率 。具體來說，在 SaaS 層，華為云的一站式 AI 輔助藥物研發(fā)平臺(tái)涵蓋了「靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)」、「藥物篩選」、「分子優(yōu)化」三大核心服務(wù)，覆蓋新藥研發(fā)全流程，支持從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、虛擬篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化到獲取可合成先導(dǎo)化合物的全業(yè)務(wù)流程，真正做到了「無功能斷點(diǎn)」。例如，傳統(tǒng)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)需要做大量的科研工作，對(duì)靶點(diǎn)做大量的生物學(xué)假設(shè)，并設(shè)計(jì)一系列的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，需要漫長的周期。在這一環(huán)節(jié)，華為云發(fā)布了 AutoGenome 單組學(xué)自動(dòng) AI 建模、AutoOmics 多組學(xué)自動(dòng) AI 建模、AutoGGN 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)自動(dòng) AI 建模三個(gè)框架，即使是沒有機(jī)器學(xué)習(xí)背景的研究人員，也可以借助這些自動(dòng)化調(diào)優(yōu)的方法和策略對(duì)自己研究的問題和數(shù)據(jù)進(jìn)行建模。再談到藥物篩選，傳統(tǒng)方法通常是借助實(shí)驗(yàn)手段或采用高通量實(shí)驗(yàn)篩選平臺(tái)進(jìn)行篩選，不僅耗時(shí)、耗錢，而且多樣性差。華為云的一站式 AI 輔助藥物研發(fā)平臺(tái)則大大加速了這一早期篩選過程：平臺(tái)預(yù)置了藥物虛擬篩選流程和分子庫，依托于華為云彈性擴(kuò)容算力，支持并行化地完成海量的藥物虛擬篩選，同時(shí)支持小分子和多肽分子對(duì)接，提供了打分矩陣、集成可視化。一個(gè)具備代表性的案例是，新冠疫情爆發(fā)之后，由于沒有實(shí)驗(yàn)提出新冠病毒相關(guān)靶點(diǎn)，研究人員很難進(jìn)行相關(guān)業(yè)務(wù)設(shè)計(jì)。當(dāng)時(shí)，華為云和國內(nèi)幾所高校積極開展新冠肺炎藥物篩選工作，基于華為云 15000 核超大算力，完成了新冠 21 個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)與 8500 個(gè)已上市藥物的篩選工作。原本耗時(shí)一個(gè)月的藥物虛擬篩選，最終縮短到一天完成。對(duì)于分子優(yōu)化環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)方法更加依賴資深的藥化專家在漫長職業(yè)生涯中積累的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)化合物進(jìn)行改造，并需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，項(xiàng)目的成功極其依賴藥化專家的經(jīng)驗(yàn)和運(yùn)氣，而華為云提供的盤古藥物分子大模型將這一階段的工作進(jìn)行了拆解，提供了多種自動(dòng)化工具。模型以參考化合物為起點(diǎn)，使得從參考化合物到改造化合物的類藥性質(zhì)一覽無余，更方便地迭代優(yōu)化，得到性質(zhì)更優(yōu)、結(jié)構(gòu)新穎的化合物。這些豐富的功能意味著，如果一位藥企的研究人員積累了大量關(guān)于某種毒性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，就可將試驗(yàn)數(shù)據(jù)上傳并通過盤古藥物分子大模型基于它的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行 Fine-tune 調(diào)優(yōu)，直接可以在八十多種分子屬性里面再加上新的自定義分子屬性。「算法只是一種技術(shù)的架構(gòu)，一方面算法需要數(shù)據(jù)的訓(xùn)練來實(shí)現(xiàn)真正的業(yè)務(wù)需要，另一方面，就像 ChatGPT 一樣，只有足夠多的數(shù)據(jù)輸入才能實(shí)現(xiàn)算法的最好性能，最后，算法的領(lǐng)先性需要持續(xù)的數(shù)據(jù)輸入和迭代。所以未來 AI 制藥的競爭是 AI 算法和藥企數(shù)據(jù)的深度結(jié)合，實(shí)現(xiàn)干（計(jì)算，Dry Lab）濕（實(shí)驗(yàn)，Wet Lab）結(jié)合，循環(huán)迭代的大模型?！?/span>SaaS 化服務(wù)的好處在于，藥企只需訂閱這一平臺(tái)，就可以立即將其應(yīng)用到自身的業(yè)務(wù)中，不用考慮他要雇多少人去開發(fā)、維護(hù)平臺(tái)，也不需要考慮怎么引入新的技術(shù)方法。這種模式對(duì)于藥企來是最直接、最快速的提升，意味著可以將重心、核心、精力聚焦于自身的業(yè)務(wù)層。在將最新的技術(shù)和方法引入到平臺(tái)的同時(shí)，華為云團(tuán)隊(duì)也特別注重將客戶需求和建議融入平臺(tái)。為了應(yīng)對(duì)不斷變化的需求，「AI 輔助藥物研發(fā)平臺(tái)」每年平均迭代、更新幾十次，華為云派出專業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)讓藥企的算法模型服務(wù)持續(xù)從業(yè)務(wù)中獲得反饋以進(jìn)行更新，確保藥企可以方便快捷地將最新的技術(shù)應(yīng)用起來，最終加速創(chuàng)新藥的研發(fā)。數(shù)據(jù)、算法、算力，構(gòu)成了 AI 技術(shù)發(fā)展的三大要素，三者之間密不可分。例如，還有一些挑戰(zhàn)依舊是藥企最擔(dān)心的：比如藥物設(shè)計(jì)階段產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)如何存、怎么用？算力資源的局限如何突破？面向客戶在「數(shù)據(jù)」和「算力」兩塊的升級(jí)需求，華為云也給到了專門的解決方案：通過全鏈路藥研數(shù)據(jù)治理服務(wù)，在集成、存儲(chǔ)、轉(zhuǎn)換、分析、治理等全生命周期幫助醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行自動(dòng)化、智能化的數(shù)據(jù)治理，實(shí)現(xiàn)外采數(shù)據(jù)統(tǒng)一管控、干實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)跨團(tuán)隊(duì)共享、干 / 濕實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)整合閉環(huán)，并以中心化數(shù)據(jù)安全策略覆蓋全鏈路，為藥物研發(fā)提供高質(zhì)量、高可信數(shù)據(jù)；此外，在算力方面，華為云提供醫(yī)藥行業(yè)分布式云基礎(chǔ)設(shè)施，為藥物研發(fā)提供最強(qiáng)算力底座和極致算力性能，通過高安全、高可用、高性能、國產(chǎn)化、大算力的云計(jì)算資源，保障生物醫(yī)藥企業(yè)數(shù)字化建設(shè)的數(shù)據(jù)安全性、系統(tǒng)合規(guī)性、研發(fā)穩(wěn)定性、資源彈性。讓「AI for Industries」走到千行百業(yè)的深處從目前的階段來看，AI 制藥對(duì)于制藥行業(yè)仍是一門顛覆式的創(chuàng)新技術(shù)。長遠(yuǎn)來看，AI 技術(shù)廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)的是必然趨勢(shì)，以傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)為唯一的藥物發(fā)現(xiàn)過程必將逐漸過渡為以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的范式。中國的制藥行業(yè)是一個(gè)飽和的市場，對(duì)于每一家藥企來說，創(chuàng)新藥的研發(fā)將成為下一階段取勝的關(guān)鍵。接下來的路怎么走，仍然值得探討。在取得一系列成果之后，華為云已成為 AI 新藥研發(fā)賽道的「實(shí)力玩家」，越來越受到行業(yè)伙伴的關(guān)注?；诖?，多方機(jī)構(gòu)聯(lián)合起來探索一種科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈、華為云等「產(chǎn)學(xué)研用」緊密結(jié)合的模式，成為了眾望所歸。在近日舉辦的華為云 AI 新藥研發(fā)論壇中，由昌平區(qū)管委會(huì)、昌發(fā)展、華為云共同建設(shè)的「生命谷健康云創(chuàng)新中心」正式揭牌。該中心投入運(yùn)營后，華為云也將基于人工智能等云計(jì)算能力持續(xù)匯聚各方力量，更有效地服務(wù)藥企，幫助京津冀 TOP 藥企實(shí)現(xiàn)突破性創(chuàng)新，提升京津冀生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在全國的知名度，并將合作模式輻射至全國各生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)。華為云 EI 服務(wù)產(chǎn)品部部長尤鵬表示，AI制藥技術(shù)使得漫長的「馬拉松」轉(zhuǎn)向「加速跑」，華為希望以自身數(shù)據(jù)、算法、算力三方面的積累，以生命谷健康云創(chuàng)新中心為起點(diǎn)，未來服務(wù)于全國100+生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，推動(dòng)中國新藥研發(fā)高質(zhì)量高速發(fā)展。在新藥研發(fā)領(lǐng)域的歷史性變革中，像華為云這樣的頭部企業(yè)，正在對(duì)中國 AI 新藥研發(fā)事業(yè)起到重要的推動(dòng)作用。在我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)業(yè)集聚的形成過程中，「生命谷健康云創(chuàng)新中心」模式也將成為一種值得關(guān)注的創(chuàng)新路徑。最后，當(dāng)大模型成為全新的風(fēng)口，我們更需要思考的是，動(dòng)輒十億、百億參數(shù)的大模型能在何種程度上改變社會(huì)，實(shí)現(xiàn)路徑又是怎樣的。作為國內(nèi)率先投入大模型研發(fā)及落地的機(jī)構(gòu)，華為云認(rèn)為，未來的三年將會(huì)是大模型是風(fēng)起云涌的三年，AI 將會(huì)和各行各業(yè)深度結(jié)合，「AI for Industries」將是主要方向。基于盤古基礎(chǔ)大模型，華為云正在向各行各業(yè)提供盤古行業(yè)大模型服務(wù)，陸續(xù)推出了礦山、藥物分子、電力、氣象、海浪等盤古行業(yè)大模型，為業(yè)界貢獻(xiàn)先進(jìn)的算法和解決方案。未來，參照已經(jīng)實(shí)踐的大模型服務(wù)模式，華為云希望繼續(xù)將最前沿的一批 AI 技術(shù)復(fù)制到千行百業(yè)之中去，推動(dòng)人工智能開發(fā)實(shí)現(xiàn)從「作坊式」到「工業(yè)化」升級(jí)。
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