閆 輝，杜軍保
中國實用兒科雜志 2017 Vol.32（8）：561-564
摘要
川崎病是一種急性自限性血管炎，及時準確的診斷與治療可以明顯降低川崎病冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤的發(fā)生率。然而，目前在川崎病的診斷和治療方面仍存在困難。今后尚須進一步提高診斷標準的準確性，針對丙種球蛋白無反應型川崎病及冠狀動脈瘤高危人群進行早期預測、識別與處理，進一步優(yōu)化川崎病的初始治療方案、丙種球蛋白無反應型的治療方案以及冠狀動脈瘤高?；颊叩闹委煼桨?，不斷推廣川崎病伴冠狀動脈病變患兒的長期隨訪管理經(jīng)驗，以期不斷提高川崎病的診療水平。
關鍵詞
川崎?。慌R床診治；兒童
作者單位：北京大學第一醫(yī)院兒科，北京 100034
通訊作者：杜軍保，電子信箱：junbaodu1@126.com
川崎病是一種急性自限性血管炎，主要發(fā)生于嬰幼兒，也可見于年長兒甚至成年人。以發(fā)熱、雙側非滲出性球結膜充血、楊梅舌及口唇皸裂、肢端改變、皮疹和頸部淋巴結腫大為主要臨床特征。半個世紀前，日本Tomisaku Kawasaki 首次描述了該病并命名為皮膚黏膜淋巴結綜合征。部分川崎病患兒可出現(xiàn)冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤，甚至可能出現(xiàn)心肌梗死、猝死或缺血性心肌病。因此，川崎病的診治一直是國際上臨床研究的焦點問題之一，積極探索最佳的川崎病早期評估、治療方案，廣泛推廣長期管理方案，進而有效減輕和控制川崎病急性期的冠狀動脈壁炎性反應，有效預防冠狀動脈瘤個體的心肌缺血和心肌梗死，對兒童以至成人的健康水平提高具有深遠而積極的影響。半個世紀以來，川崎病的診治水平不斷提高，冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤的發(fā)生率隨著靜脈用丙種球蛋白（IVIG）等免疫調(diào)節(jié)治療的積極應用也有明顯下降［1］，但是川崎病的診療技術仍有待進一步探索與提高。
1 川崎病的診斷
迄今為止， 川崎病的診斷仍然采用幾組癥狀與體征的綜合征診斷形式， 缺乏特異性的客觀診斷指標。2004年美國心臟病協(xié)會及美國兒科學會制定的專家共識以及2013年日本川崎病診斷標準均涉及發(fā)熱、 皮疹、 不伴分泌物的球結膜充血、 口腔改變、 肢端病變、 頸淋巴結腫大等臨床表現(xiàn)的診斷條件， 部分患兒須結合超聲心動圖協(xié)助診斷［2-3］。然而， 這些臨床表現(xiàn)大多不夠特異， 且在疾病進展過程中并不同時出現(xiàn)， 容易被忽略。川崎病的自然熱程平均12 d， 迅速診斷和及時正確的治療對于結局至關重要。由于川崎病多種臨床表現(xiàn)的非特異性， 診斷延遲的現(xiàn)象仍然存在， 甚至由于該病的自限性， 最終也未能得到正確診斷和相應的治療。在一項納入北美8個中心確診的562例川崎病患者的回顧性研究中， 92例（16%）存在診斷延遲［4］。容易造成診斷延遲的因素包括年齡不足6個月、 臨床表現(xiàn)不典型、 距離大型醫(yī)療中心較遠， 以及不同臨床診療中心對該病認識的差異。即使是心血管專家或大型醫(yī)療中心， 也會因臨床實踐的經(jīng)驗不同， 在診斷方面存在一定的差異。不完全川崎病的診斷比較困難， 在美國川崎病診斷共識中， 曾提出可疑不完全川崎病的分步診斷建議， 但仍無法克服部分病例診斷困難的缺陷［2］。
因此， 在川崎病的診斷方面還需要做出更大的努力， 尋找更為特異和客觀的指標。（1）進一步提高臨床醫(yī)師對川崎病的認識， 熟練掌握川崎病目前的診斷標準， 診斷困難時及時會診。（2）進一步提高臨床醫(yī)師對不完全川崎病的識別， 掌握不完全川崎病的診斷標準， 并重視卡斑紅腫以及肛周脫屑等體征在不完全川崎病診斷中的輔助意義。（3）要注重川崎病的準確鑒別診斷， 注意與猩紅熱、 麻疹、 兒童類風濕病、 急性頸淋巴結炎、 滲出性多形紅斑、 嬰兒結節(jié)性動脈周圍炎以及EB 病毒感染相鑒別。此外， 有文獻報道川崎病患者可伴隨機體其他感染性疾?。?］。（4）積極探索具有診斷價值的川崎病實驗室檢查指標。近年來，實驗診斷學取得了長足進展， 除血常規(guī)中的白細胞、 C反應蛋白以及紅細胞沉降率等傳統(tǒng)的炎癥指標以外，腦利鈉肽（BNP）在不完全川崎病的判斷中也具有一定的提示作用?；A研究證實， 硫化氫等氣體信號分子具有血管生物活性以及炎癥調(diào)節(jié)作用， 川崎病患兒血漿硫化氫水平在急性期顯著低于對照組， 并對川崎病的診斷具有參考價值［6］。超聲心動圖對判斷冠狀動脈病變具有重要價值，冠狀動脈擴張及冠狀動脈瘤形成已被納入不完全型川崎病的診斷標準之中， 如何能更好地發(fā)現(xiàn)并整合輔助檢查資料以協(xié)助臨床診斷需得到不斷關注。
2 丙種球蛋白無反應型川崎病及冠狀動脈瘤高危人群的預測
10%～15%的患者在治療36～48 h后， 體溫未恢復正?；蛟俅纬霈F(xiàn)發(fā)熱， 為丙種球蛋白無反應型川崎病， 持續(xù)存在的血管炎會給患者帶來持續(xù)加重的風險。人們針對丙種球蛋白的療效及川崎病后遺癥的預測做出了種種探索， 目前有3個常用的評分法用于丙種球蛋白無反應型川崎病的預測： Kobayashi評分、 Egami評分及Sano標準， 還需要在人群中廣泛驗證［7-9］。臨床常用的預測因素包括年齡、 性別、 治療時間、 白細胞計數(shù)及分類、 C反應蛋白、 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、 天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、 總膽紅素、 白蛋白、 血清電解質(zhì)、 特異性或非特異性心肌酶譜等。盡管如此， 目前尚無一致認可的指標用于丙種球蛋白無反應型的預測。已有研究表明， 形成冠狀動脈瘤的患者，在疾病早期血漿硫化氫水平降低更為顯著， 以低于31.2 μmol/L為切點預測冠狀動脈病變， 可以提供81%的敏感度和62.5%的特異度［6］。還有研究表明， 一氧化氮水平升高及硫化氫水平降低可能作為預測川崎病冠狀動脈擴張的危險因素， 但還需要進一步在多中心的研究中加以驗證［10］。
3 川崎病的治療
3.1 初始治療方案 2004年開始，美國心臟協(xié)會及美國兒科學會發(fā)表專家共識，建議川崎病初次治療為采用IVIG 2 g/kg持續(xù)8～12 h單次輸注，并聯(lián)合阿司匹林。該方案得到了多個國家和地區(qū)的廣泛認可，川崎病后冠狀動脈瘤的發(fā)生率已經(jīng)顯著降低。已有研究表明，在2 g/kg IVIG治療的劑量范圍內(nèi)，隨IVIG劑量的增加有助于降低冠狀動脈瘤發(fā)生的風險并縮短熱程［11］。對于IVIG的最佳應用時機還有待進一步研究，目前推薦在發(fā)病10 d內(nèi)，最好在7 d內(nèi)開始治療，提前治療時間能否進一步降低后遺癥的發(fā)生率或會帶來需要應用第二劑的負擔仍有爭議。針對超過10 d病程或體溫降至正常后的患兒是否還需要給予IVIG治療的臨床經(jīng)驗有限。此外，IVIG在川崎病治療中的作用機制仍不清楚，對尋找替代治療和進一步精確設置劑量與方案造成了一定的困惑。對于阿司匹林的療效以及合適的劑量還需要進一步臨床研究。阿司匹林作為曾經(jīng)應用于川崎病治療的第1個首選藥物，一直還在治療方案中，但似乎并不影響冠狀動脈瘤的形成。來自臺灣的一項研究認為，初始治療單用IVIG或聯(lián)合應用阿司匹林在改變體溫及冠狀動脈瘤形成方面差異均無統(tǒng)計學意義［12］。由于阿司匹林的治療存在一定的風險，其應用帶來的益處與可能的風險還須進一步臨床研究。針對臨床試驗的Meta分析表明，IVIG加用糖皮質(zhì)激素與單用IVIG相比，可以顯著縮短發(fā)熱時間并顯著降低初始治療失敗率［13-14］，是否需要將糖皮質(zhì)激素整合在初始治療方案中也存在爭議。
3.2 丙種球蛋白無反應型川崎病初始IVIG治療后的再次治療方案 針對IVIG無反應患兒的治療方案是近年研究的焦點問題之一。北京大學第一醫(yī)院兒科等針對IVIG無反應兒童的再次治療方案行Meta分析表明，第二劑IVIG及激素對IVIG無反應患兒體溫恢復和冠狀動脈恢復均有效。糖皮質(zhì)激素組體溫得到了更為迅速有效的控制，但冠狀動脈損害方面兩組之間差異無統(tǒng)計學意義［15］。2004年Weiss等［16］首次報道了丙種球蛋白和甲潑尼龍治療失敗后，成功應用英夫利昔單抗治療的難治性川崎病病例。此后，英夫利昔單抗被應用于美國、日本、韓國等多個國家和地區(qū)治療丙種球蛋白無反應型川崎病，證實抗腫瘤壞死因子治療可以顯著縮短熱程及改善炎癥指標等急性炎癥的臨床表現(xiàn)。然而，英夫利昔單抗治療對于川崎病患兒冠狀動脈局部炎癥的作用尚有爭議。研究推測，英夫利昔單抗可以通過有效抑制細胞因子介導的炎性反應治療川崎病以及難治性川崎病，但似乎未能完全阻止血管局部的炎癥。我國也有應用英夫利昔單抗治療丙種球蛋白無反應型川崎病患兒的報道［17］，但目前還需要更多臨床研究加以證實。
3.3 丙種球蛋白無反應型川崎病和（或）冠狀動脈瘤患兒的早期個體化治療方案 根據(jù)對丙種球蛋白無反應型川崎病和（或）冠狀動脈瘤患兒的前期預測，制定個體化初始治療方案十分重要。一項納入248例根據(jù)Kobayashi評分法預測為丙種球蛋白抵抗性川崎病患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于初始治療在IVIG和阿司匹林基礎上加用潑尼松龍的兒童，其冠狀動脈異常發(fā)生率顯著減少［18］。Tremoulet等［19］開展了川崎病初始治療加用英夫利昔單抗的前瞻性臨床試驗，結果英夫利昔單抗組患兒急性期冠狀動脈左前降支Z指數(shù)下降率超過對照組2倍（P＝0.045）。但至病程第5周時，兩組冠狀動脈左前降支Z指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。通過對丙種球蛋白無反應型川崎病和（或）冠狀動脈瘤患兒的早期預測，探索、制定能更好地改善高危兒童病程和遠期冠狀動脈結局的個體化治療方案是今后的研究方向之一。
3.4 川崎病冠狀動脈病變的分級及處理 2012年，中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組、中華醫(yī)學會兒科學分會免疫學組及《中華兒科雜志》編輯委員會制定了川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議，為我國川崎病患者的長期管理制定了規(guī)范［20］。在該建議中強調(diào)，川崎病冠狀動脈病變的治療主要包括藥物治療和非藥物治療。主要藥物包括抗血小板藥、 抗凝藥和溶栓藥。對于中型或巨大動脈瘤者需聯(lián)合應用2種抗血小板藥物， 對于巨大冠狀動脈瘤形成、有急性心肌梗死發(fā)作病史或冠狀動脈急劇擴張并血栓樣回聲患者需應用抗凝藥。川崎病患兒發(fā)生急性冠狀動脈阻塞需行溶栓治療， 但需要不斷積累和研究。部分川崎病冠狀動脈病變患兒可發(fā)生缺血性心臟病， 對藥物治療不能改善缺血表現(xiàn)者需采用非藥物治療， 包括經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）及冠狀動脈移植術（CABG）。關于川崎病冠狀動脈病變的隨訪，應當根據(jù)冠狀動脈病變的臨床分級制定合理的隨訪計劃，選擇合適的檢查方法評價病情進展情況，并給予及時有效的處理。
川崎病目前已經(jīng)成為發(fā)達國家兒童最常見的獲得性心血管疾病之一，其診治取得了顯著進展，川崎病的預后也得到顯著改善。近年來，在中華醫(yī)學會兒科學分會的領導下，已經(jīng)成立了中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組全國川崎病協(xié)作組，我國已加入亞洲川崎病研究協(xié)作網(wǎng)，為今后的川崎病全國研究建立了良好的平臺。針對川崎病的診療研究，今后需不斷關注以下內(nèi)容：（1）積極開展相關流行病學調(diào)查研究，建立該病的數(shù)據(jù)庫與人群隊列；（2）在
