在這兩天剛剛結(jié)束的世界肺癌大會(huì)上，新一代廣譜抗癌藥TPX-0005的數(shù)據(jù)一公布，就引起了巨大的轟動(dòng)，成為了會(huì)議最大的亮點(diǎn)之一，同時(shí)癌友圈中刷屏。因?yàn)檫@款新藥對(duì)于特定突變的ROS1陽(yáng)性患者，客觀緩解率達(dá)到了91%，創(chuàng)下了新的最高紀(jì)錄，并且超越了“治愈系”抗癌藥恩曲替尼，或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)抗癌“傳奇”！
Repotrectinib(瑞波替尼，代號(hào)TPX-0005，下文統(tǒng)一用Repotrectinib)是近兩年及拉羅替尼和恩曲替尼后，又一熱門(mén)的新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可有效靶向作用于ROS1和TRK A/B/C，對(duì)于未使用過(guò)靶向治療或已經(jīng)使用過(guò)靶向治療的患者均有治療潛力。在體外和體內(nèi)的臨床試驗(yàn)證實(shí)，Repotrectinib的抗ROS1能力可以達(dá)到恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）和克唑替尼的90倍以上！
在此前公布的2期研究TRIDENT-1的中期數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于初治的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，客觀緩解率高達(dá)86%！基于此，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予其突破性治療指定稱號(hào)，有望加快對(duì)Repotrectinib的審批上市。
在本次世界肺癌大會(huì)上，Repotrectinib更新了代號(hào)為T(mén)RIDENT-1的I/II期研究中，針對(duì)初治的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者隊(duì)列中期數(shù)據(jù)，結(jié)果非常振奮人心！
截止到2020年12月31日，TRIDENT-1中期數(shù)據(jù)分析包括了這項(xiàng)研究第1階段和第二階段進(jìn)行了2次基線后掃描的22例ROS1陽(yáng)性的初始非小細(xì)胞肺癌患者接受TPX-0005之后的客觀緩解率，另外還包括185例來(lái)自I期和II期部分患者的安全性分析。
客觀緩解率（ORR）：
在第二階段治療的15位患者中，有14位患者響應(yīng)，臨床確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）高達(dá)93％。另1名無(wú)反應(yīng)者仍在治療中，處于病情穩(wěn)定狀態(tài)，腫瘤縮小了13％。值得一提的是，其中一名患者出現(xiàn)完全緩解，這意味著影像學(xué)檢查證實(shí)病灶已經(jīng)完全消失！
階段1/2合并的22名患者中，有20例患者響應(yīng)，臨床確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）高達(dá)91％，再次超越了之前86%的記錄。
治療持續(xù)時(shí)間：
在I期部分給藥等于或高于II期部分劑量的7例患者中，治療持續(xù)時(shí)間為10.9至37.3個(gè)月，中位數(shù)為30.9個(gè)月，其中4例患者的治療時(shí)間超過(guò)30個(gè)月。
安全性：
在研究的I期部分和II期部分治療的185例患者中，repotrectinib的耐受性普遍良好。治療相關(guān)不良事件（TRAE）多為1級(jí)或2級(jí)，無(wú)4級(jí)或5級(jí)。
這些據(jù)證實(shí)，repotrectinib有可能成為ROS1陽(yáng)性，初治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的最佳方案！
Repotrectinib(瑞波替尼，代號(hào)TPX-0005)是美國(guó)TP Therapeutics公司研發(fā)的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實(shí)其抗ROS1能力可以達(dá)到克唑替尼和恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上！抗TRK的能力是拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！
這款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制劑，是一種經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的低分子量大環(huán)TKI，具有高度選擇性，對(duì)ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能夠克服臨床中出現(xiàn)的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐藥問(wèn)題。
它長(zhǎng)這個(gè)樣子：
▲Repotrectinib的分子結(jié)構(gòu)式
實(shí)際上，對(duì)于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者來(lái)說(shuō)，近年來(lái)上市的多款靶向藥物如克唑替尼，布加替尼，勞拉替尼，恩曲替尼，拉羅替尼已經(jīng)讓生存期顯著延長(zhǎng)，但是靶向藥無(wú)法避免的問(wèn)題就是出現(xiàn)耐藥，出現(xiàn)新的突變。比如，在ALK重排的患者中使用艾樂(lè)替尼和色瑞替尼治療后，大約三分之一的患者出現(xiàn)ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治療后三分之一的患者出現(xiàn)現(xiàn)ROS1 G2032R，還有5%的患者會(huì)出現(xiàn)ROS1 D2033N。對(duì)于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治療后可能出現(xiàn)新的TRKA G595R和TRKC G623R變異。臨床上沒(méi)有很好的治療方案。repotrectinib的出現(xiàn)讓這部分耐藥的患者重拾希望！
目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK陽(yáng)性的各類實(shí)體瘤中顯示出強(qiáng)大的抗癌活性。我們來(lái)看下文獻(xiàn)中公布的成功案例：
01晚期非小細(xì)胞肺癌腫瘤縮小80%！
69歲的M女士在確診為非小細(xì)胞肺癌后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)存在CD74-ROS1重排，于是M女士參加了I期repotrectinib試驗(yàn)，在每天接受一次40 mg repotrectinib治療后15個(gè)月，腫瘤已經(jīng)縮小了80%?。≒R（-80％）），截至文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)，M女士已經(jīng)持續(xù)緩解20月。
02非小細(xì)胞肺癌克唑替尼耐藥
一位ROS1+患者在克唑替尼治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)腦部有多個(gè)無(wú)明顯癥狀的腦轉(zhuǎn)移病灶，于是開(kāi)始接受每天40–240 mg repotrectinib治療，在16個(gè)月時(shí)，腫瘤縮小了40%（PR（?40％））。
不管是初治還是經(jīng)治，這兩位為患者的持續(xù)緩解時(shí)間都超過(guò)了15個(gè)月。
03晚期肺癌完全緩解
49歲的W女士在2012年確診為ROS1融合IV期NSCLC，接受克唑替尼治療5年出現(xiàn)耐藥，2016年檢測(cè)發(fā)現(xiàn)一種新的突變，ROS1G2032R，于是開(kāi)始接受保底藥物勞拉替尼的治療，僅4個(gè)月就出現(xiàn)耐藥，臨床上沒(méi)有適合的治療方案，W女士參加了repotrectinib的臨床試驗(yàn)，在用藥第二周出現(xiàn)部分緩解，第六周100%的腫瘤全部消退，截至文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)仍在接受治療。
04NTRK融合分泌性唾液腺癌腫瘤縮小82%
44歲的C先生于2012年10月出現(xiàn)腮腺腫塊，手術(shù)后病理確診為分泌性唾液腺癌（MASC），2015年腫瘤復(fù)發(fā)，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3重排，于是C先生入組了恩曲替尼的臨床試驗(yàn)，半年的部分緩解后出現(xiàn)了耐藥，于是又參加了repotrectinib（每天一次40 mg）的I期試驗(yàn)中。在給藥的最初幾天內(nèi)，對(duì)repotrectinib的反應(yīng)迅速而顯著，治療8周后出現(xiàn)部分緩解（PR），多個(gè)病灶縮小，包括右臉頰，頸淋巴結(jié)，胸壁結(jié)節(jié)以及肺和胸膜結(jié)節(jié)，腫瘤縮小了82％。截至文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)患者仍在接受治療已經(jīng)17個(gè)月以上。
05NTRK融合甲狀腺癌
68歲的A女士2017年確診為NTRK融合晚期甲狀腺癌，接受全身化療后，2019年2月開(kāi)始160 mg QD的劑量使用repotrectinib，第6周腫瘤縮小68％。
06ROS1融合非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移
41歲的N女士確診為CD74–ROS1重排非小細(xì)胞肺癌。2016年6月開(kāi)始使用克唑替尼治療，一年后病情出現(xiàn)進(jìn)展，基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 變異。N女士參加了repotrectinib試驗(yàn)，接受治療后腫瘤縮小36.6％，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月。
案例還有很多我們就不一一介紹了，感興趣的病友可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部
好消息！Repotrectinib國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)正式招募患者啦！
目前repotrectinib已獲四項(xiàng)FDA特別審批通道認(rèn)證。在中國(guó)，作為致癌驅(qū)動(dòng)基因改變，ROS1重排大約占晚期NSCLC患者的2％至3％，NTRK大約占其它晚期實(shí)體瘤患者的0.5%。2020年7月，再鼎醫(yī)藥宣布與Turning Point Therapeutics簽訂獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，在中國(guó)內(nèi)陸、香港、臺(tái)灣和澳門(mén)地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化repotrectinib。好消息是Repotrectinib的全球II期注冊(cè)研究TRIDENT-1已經(jīng)正式在國(guó)內(nèi)開(kāi)始開(kāi)始招募患者了，這意味著國(guó)內(nèi)的患者有機(jī)會(huì)免費(fèi)接受最前沿抗癌藥物的治療，想?yún)⒓拥幕颊弑M快聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部吧！需要申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的患者需將基因檢測(cè)報(bào)告、病理報(bào)告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估（照片發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯(lián)系方式或直接致電醫(yī)學(xué)部，我們的專家將為您全面分析解讀檢測(cè)報(bào)告，一個(gè)工作日內(nèi)電話聯(lián)系推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。
聯(lián)系客服
