隨著國(guó)家醫(yī)保藥品目錄談判工作于1月8日正式結(jié)束，兩款國(guó)產(chǎn)抗新冠藥成為了最大贏家。
相比處在風(fēng)頭浪尖上的阿茲夫定，中藥制劑清肺排毒顆粒的入選，讓很多人感到意外。
在此之前，如果說(shuō)有一款中藥制劑會(huì)成功入選醫(yī)保名單，相信多數(shù)人會(huì)認(rèn)為是屢次被賣斷貨的“國(guó)民抗新冠藥”連花清瘟。
清肺排毒顆粒，究竟是怎樣一種藥物？
6天完成研發(fā)
如果說(shuō)，連花清瘟曾憑借在短短15天內(nèi)完成研發(fā)的故事而被舉世矚目[1]，那么，清肺排毒顆粒的誕生則更具有傳奇色彩——從接到研發(fā)任務(wù)到完成方劑研發(fā)，僅僅用了六天時(shí)間：
（2020年）1月20日，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院特聘研究員葛又文接到一個(gè)急促的電話。國(guó)家中醫(yī)藥管理局副局長(zhǎng)王志勇說(shuō)，新冠肺炎疫情蔓延，正在多方搜集相關(guān)病情信息和有關(guān)中醫(yī)方劑應(yīng)對(duì)疫情，請(qǐng)你盡快研究并提出相應(yīng)方案。
葛又文一下子就進(jìn)入戰(zhàn)斗狀態(tài)。他初步判定新冠肺炎主要是因寒濕而起的寒濕疫，疫情的病因病機(jī)病理復(fù)雜，病毒對(duì)人體損傷嚴(yán)重。要在最短的時(shí)間、以最快的速度來(lái)阻擊疫情，關(guān)鍵是抓住核心病機(jī)，迅速扭轉(zhuǎn)病情，阻截病氣傳變渠道，盡快將病邪排出體外。葛又文想到了三個(gè)關(guān)鍵詞：普適、速效、決勝。
葛又文依據(jù)前期有關(guān)資料，綜合分析本次疫情特點(diǎn)，統(tǒng)籌考慮漢代張仲景《傷寒雜病論》經(jīng)典醫(yī)籍里的處方，最終決定將麻杏石甘湯、射干麻黃湯、小柴胡湯、五芩散四個(gè)方劑21味藥有機(jī)組合在一起，化裁為一個(gè)新的方劑。這個(gè)方劑不以藥為單位，而以方劑為單位，方與方協(xié)同配合，使其在同等藥量的情況下產(chǎn)生幾倍量的效果，寒濕熱毒排出的速度就更快。
1月26日中午，葛又文來(lái)到國(guó)家中醫(yī)藥管理局，把擬好的處方遞交給王志勇，堅(jiān)定地說(shuō)：“我來(lái)請(qǐng)戰(zhàn)！希望能到武漢阻擊疫情?！?/span>[2]
如果說(shuō)，當(dāng)初連花清瘟的發(fā)明憑借的是團(tuán)隊(duì)力量，而清肺排毒湯/顆粒的誕生，則完全是一種孤膽英雄般的壯舉——葛又文僅憑一己之力，便在短短六天之內(nèi)發(fā)明了清肺排毒湯/顆粒，速度之快，效率之高，翻遍史書，亙古未有。
12天后投入使用
與研發(fā)速度同樣快到讓人瞠目結(jié)舌的是，清肺排毒湯/顆粒從研發(fā)結(jié)束到被投入使用，滿打滿算只有12天——在2020年2月7日發(fā)布的《關(guān)于推薦在中西醫(yī)結(jié)合救治新型冠狀病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒湯”的通知》中，“清肺排毒湯”被推薦各地使用。[3]
作為對(duì)比，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的體系中，一款藥物從研發(fā)到獲準(zhǔn)上市，通常需要至少10年的時(shí)間，有些藥物更是耗時(shí)超過(guò)20年。
為什么要花這么長(zhǎng)時(shí)間？
為了保證藥物的有效性，且副作用及不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，一款藥物從研發(fā)到上市通常包括藥物研發(fā)（包括藥物的實(shí)驗(yàn)室研究以及生物學(xué)篩選）、臨床前研究（包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)研究和毒理學(xué)研究）、一期臨床試驗(yàn)、二期臨床試驗(yàn)以及三期臨床試驗(yàn)等十余個(gè)極為繁瑣的步驟。
整個(gè)流程之所以繁瑣、冗長(zhǎng)，是本著生命至上的原則。單藥物研發(fā)通常就得耗時(shí)2-10年，臨床前研究也要3-6年，至于三期臨床試驗(yàn)，則需要招募1000-5000名患者，耗時(shí)1-4年，進(jìn)行大樣本、多中心、安慰劑對(duì)照和雙盲試驗(yàn)。
這些為了對(duì)健康和生命負(fù)責(zé)而設(shè)計(jì)出來(lái)的嚴(yán)謹(jǐn)流程，清肺排毒湯/顆粒完成得怎么樣呢？
南轅北轍的“藥理學(xué)研究”
葛又文如何在短短六天之中完成藥物的實(shí)驗(yàn)室研究、生物學(xué)篩選、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)研究和毒理學(xué)研究，我們不得而知。
我們所能夠知道的是，葛又文認(rèn)為，新冠肺炎是一種“寒濕疫”，和他持有相同意見的，有中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員仝小林，以及國(guó)醫(yī)大師、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院主任醫(yī)師薛伯壽。[2]
然而，新冠肺炎究竟是“寒濕疫”，還是“溫?zé)嵋摺?、“濕熱疫”還是“濕毒疫”，在各路中醫(yī)專家的意見中，始終沒(méi)有定論。
例如國(guó)醫(yī)大師楊春波教授就不認(rèn)同寒濕疫的理論，他認(rèn)為：新冠肺炎屬于“濕熱疫”，屬于中醫(yī)溫病的“瘟疫”范疇。
湖南中醫(yī)藥大學(xué)熊繼柏教授表示：有專家將此次疫病定性為寒癥，這是不準(zhǔn)確的，此次新冠肺炎應(yīng)該屬于溫?zé)釢岫?/span>。
武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院宋恩峰教授同樣認(rèn)為：新冠肺炎屬于“濕、熱、虛、毒、淤”五種，跟寒無(wú)關(guān)，是病毒感染和人體正氣斗爭(zhēng)的結(jié)果。
中國(guó)工程院院士張伯禮的意見是：新冠肺炎有濕邪郁肺、邪熱壅肺、邪毒閉肺、內(nèi)閉外脫四個(gè)中醫(yī)證型，應(yīng)該定性為“濕毒疫”。
北京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際中醫(yī)藥交流與合作中心主任劉景源教授則認(rèn)為：新冠肺炎的辨證要看時(shí)節(jié)，比如夏天爆發(fā)的新冠肺炎不是寒濕疫，而是溫?zé)嵋?/span>。
其實(shí)，早在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中，就已將新冠肺炎的病機(jī)特點(diǎn)定義為“濕、熱、虛、毒、淤”，與寒無(wú)關(guān)。
既然連病理機(jī)制這樣最基本的認(rèn)定，在中醫(yī)界都存在如此巨大的分歧，那么，在“寒濕疫”理論基礎(chǔ)上研發(fā)的清肺排毒湯/顆粒，到底能不能吃呢？
要知道，搞錯(cuò)了寒熱，沒(méi)有效果也罷了，吃出問(wèn)題可怎么辦？
可能并不存在的毒理學(xué)研究
所謂毒理學(xué)，是一門研究化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體的毒性反應(yīng)、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率和毒性作用機(jī)制的科學(xué)，也是對(duì)毒性作用進(jìn)行定性和定量評(píng)價(jià)的科學(xué)。
遺憾的是，筆者并未找到清肺排毒湯/顆粒的相關(guān)毒理學(xué)研究。
可是，沒(méi)有相關(guān)研究，并不等于該藥物不具有毒性。
從清肺排毒湯的處方可知，其中包含了至少三種存在毒副作用的成分。
1）麻黃
從麻黃中可以提取一種叫做麻黃堿的化學(xué)成分。麻黃堿是一種生物堿，化學(xué)式為C10H15NO。其毒性十分明顯，如果用藥過(guò)量，易引起精神興奮、失眠、不安、神經(jīng)過(guò)敏、震顫等癥狀。[4]
更重要的是，在中華人民共和國(guó)應(yīng)急管理部頒布的《易制毒化學(xué)品管理?xiàng)l例》中，麻黃堿被列為第一類易制毒化學(xué)品。[5]
麻黃堿是一種甲基丙苯類化合物，只要通過(guò)簡(jiǎn)單制備就可以合成甲基苯丙胺，也就是大名鼎鼎的冰毒。
根據(jù)北京青年報(bào)的報(bào)道，在2012年之前，犯罪分子利用藥物管制的漏洞，從藥店購(gòu)買大量感冒藥，并從中提純出麻黃堿，然后使之與鹽酸等進(jìn)行反應(yīng)，進(jìn)而制造出冰毒。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，2012年9月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局決定，將單位劑量超過(guò)30mg的含麻黃堿類復(fù)方制劑轉(zhuǎn)為處方藥進(jìn)行管理。[6]
在美國(guó)及歐洲等多個(gè)國(guó)家，麻黃堿屬于禁藥。
2）冬花
冬花，又名款冬花，其中含有吡咯里西啶類生物堿[7]，研究顯示，吡咯里西啶類生物堿具有肝腎毒性。[8]
由于款冬花成分中的毒性，其臨床使用的安全性引起了世界各國(guó)的重視，部分國(guó)家明令禁止使用款冬花。[9]
3）細(xì)辛
細(xì)辛中含有大名鼎鼎的馬兜鈴酸。
關(guān)于馬兜鈴酸對(duì)于肝腎損傷的研究非常多，這里就不贅述了，我們只需要知道：
早在2002年，國(guó)際癌癥研究中心（IARC）就已將馬兜鈴酸列為第一類致癌物，多個(gè)國(guó)家和地區(qū)也都禁售禁用了含有馬兜鈴酸的制劑和草藥。
更重要的是，和很多人以為的“不超過(guò)一定劑量就沒(méi)有危害”不同，有研究表明，無(wú)論服用馬兜鈴酸的劑量是多還是少，都會(huì)存在人體內(nèi)長(zhǎng)久無(wú)法被代謝，進(jìn)而對(duì)肝腎造成不可逆的損傷。[10]
遺憾的是，以上這些關(guān)于清肺排毒顆粒/湯所潛在的毒副作用，在目前市面上能看到的產(chǎn)品說(shuō)明中，沒(méi)有任何告知。
清肺排毒湯/顆粒都做了哪些臨床試驗(yàn)？
實(shí)際上，在最初清肺排毒湯方劑被研發(fā)完成的第二天，研究就已經(jīng)開始了：
（2020年）1月27日13時(shí)，以臨床“急用、實(shí)用、效用”為導(dǎo)向，中醫(yī)藥防治新冠肺炎有效方劑臨床篩選研究緊急啟動(dòng)，在山西、河北、黑龍江進(jìn)行臨床療效觀察，一個(gè)療程3天。隨后協(xié)調(diào)增加了陜西省。
……
截至2月4日，該方在4個(gè)省36個(gè)城市37所醫(yī)院的214名確診患者使用，通過(guò)綜合觀察，治療新冠肺炎總有效率在90%以上。盡管本次臨床有效性觀察不是嚴(yán)格意義上的科研項(xiàng)目，只為迅速救治確診患者，但臨床驗(yàn)證結(jié)果與先期處方設(shè)計(jì)預(yù)判完全一致。[2]
不過(guò)，連文章作者本人都承認(rèn)：本次臨床有效性觀察不是嚴(yán)格意義上的科研項(xiàng)目。
由此可知，清肺排毒湯/顆粒自研發(fā)結(jié)束至被推薦使用的這段時(shí)間內(nèi)，并沒(méi)有進(jìn)行過(guò)嚴(yán)格意義上的臨床試驗(yàn)。
值得一提的是，在被投入使用約一年后，有中醫(yī)學(xué)者用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方式為清肺排毒湯/顆粒補(bǔ)上了藥理學(xué)研究。
據(jù)新華社（2021年）1月27日?qǐng)?bào)道：
上海中醫(yī)藥大學(xué)張衛(wèi)東教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)藥理學(xué)方法研究了清肺排毒湯治療新冠肺炎的作用機(jī)制，相關(guān)研究論文近日正式發(fā)表于植物藥理學(xué)國(guó)際期刊《植物藥》。
研究發(fā)現(xiàn)，從分子水平上看，清肺排毒湯口服后的12個(gè)入血成分可通過(guò)作用于與新冠肺炎密切相關(guān)的55個(gè)靶點(diǎn)，進(jìn)而在治療中發(fā)揮重要作用。此外，研究者還采用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了清肺排毒湯的多種功效，包括抑制IL6、CCL2、TNF-α、NF-κB、PTGS1/2、CYP1A1、CYP3A4活性、上調(diào)IL10表達(dá)和抑制血小板聚集。[11]
從報(bào)道看，這確實(shí)是一個(gè)好消息，筆者一直非常支持使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法對(duì)中醫(yī)藥進(jìn)行研究，相比于寒、熱、濕、毒這樣的傳統(tǒng)理論，這項(xiàng)研究是一個(gè)了不起的進(jìn)步。
不過(guò)，筆者在研究了這篇論文后，發(fā)現(xiàn)新華社的報(bào)道存在問(wèn)題。比如，報(bào)道說(shuō)“研究者還采用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了清肺排毒湯的多種功效”，而在論文中，研究者所采用的其實(shí)是體外試驗(yàn)。[12]
而在上海中醫(yī)藥大學(xué)的官網(wǎng)，也表示所進(jìn)行的試驗(yàn)是體外試驗(yàn)。
兩字之差，天壤之別，要知道，體外試驗(yàn)和真正的臨床試驗(yàn)，完全不是一個(gè)概念。
所以，清肺排毒湯/顆粒的真實(shí)療效如何，我們還得看其登記的臨床試驗(yàn)。
查詢中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心可知，清肺排毒顆粒注冊(cè)過(guò)三次試驗(yàn)。
其中2022年5月3日登記的這次試驗(yàn)，因?yàn)槭轻槍?duì)兒童的，可能還沒(méi)上傳必備的倫理批件，被注冊(cè)中心提醒“請(qǐng)與我們聯(lián)系上傳倫理批件”。
另外兩次試驗(yàn)，最早的一個(gè)，研究實(shí)施時(shí)間結(jié)束于2021年12月31日。
該試驗(yàn)存在兩個(gè)問(wèn)題：
1）研究結(jié)束時(shí)間過(guò)早，當(dāng)時(shí)奧密克戎尚未成為世界主流毒株，按理研究方需要再做至少一次針對(duì)奧密克戎的三期臨床試驗(yàn)；
2）試驗(yàn)樣本嚴(yán)重不足，如前所述，阿茲夫定因招募的試驗(yàn)樣本過(guò)少而廣受學(xué)術(shù)界詬病，但好歹也有314人。作為對(duì)比，Paxlovid的三期臨床試驗(yàn)招募了2246名受試者，Molnupiravir的三期臨床試驗(yàn)也招募了超過(guò)1400人。而清肺排毒顆粒僅僅招募了每組各40人的樣本數(shù)，其規(guī)模只具備一期臨床試驗(yàn)的資格。
還有一次試驗(yàn)，注冊(cè)于2022年4月22日。
該試驗(yàn)預(yù)計(jì)到今年6月30日才能結(jié)束，樣本數(shù)雖然有了進(jìn)步，達(dá)到每組150人，但依然太少，其規(guī)模只具備二期臨床試驗(yàn)的資格。
綜上，從所登記的研究來(lái)看，清肺排毒湯/顆粒缺乏有質(zhì)量的大樣本、隨機(jī)對(duì)照、雙盲試驗(yàn)。
結(jié)論
無(wú)論從哪個(gè)角度看，清肺排毒湯/顆粒這款藥的上市都顯得過(guò)于倉(cāng)促，如果以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物的標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論如何也不應(yīng)該被投入使用，更不用說(shuō)被納入醫(yī)保。
我很清楚，這篇對(duì)于清肺排毒湯/顆粒的科學(xué)分析，會(huì)讓我被某些人扣上“不愛(ài)國(guó)”的帽子甚至遭受網(wǎng)暴，顯然，他們把個(gè)別中醫(yī)藥廠商的利益，和全國(guó)人民健康甚至生命的重要性顛倒了。
如果這類國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口商品之間的博弈，是在手機(jī)、電腦、汽車之間進(jìn)行，我也會(huì)懷著支持國(guó)貨的心態(tài)選擇國(guó)產(chǎn)品。
但是，在這個(gè)億萬(wàn)生命遭受疫情巨大威脅的緊要關(guān)頭，我們首先應(yīng)該考慮的，是生命至上。
首要的衡量標(biāo)準(zhǔn)，必須是藥物的有效性以及安全性，而不是只把眼睛盯在藥物的國(guó)籍上。
畢竟，無(wú)論你多么在乎這些東西，病毒都不在乎。
完
參考資料
[1] http://www.100md.com/html/Dir/2004/06/30/42/55/10.htm
[2] http://www.satcm.gov.cn/hudongjiaoliu/guanfangweixin/2020-03-12/13836.html
[3] http://yzs.satcm.gov.cn/zhengcewenjian/2020-02-07/12876.html
[4] 谷嘯先. 常見OTC藥中隱藏的興奮劑. 2008.7. 醫(yī)藥世界[5] https://www.mem.gov.cn/fw/flfgbz/fg/202208/t20220803_232888.shtml
[6] http://finance.people.com.cn/money/n/2012/1217/c218900-19915514.html
[7] http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_zyyjyxx202206020
[8] http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-NJZY201205015.htm
[9] https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=781a4940c6618367dbbe3d5f84bafa01&site=xueshu_se
[10] https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aan6446
[11] https://baijiahao.baidu.com/s?id=1690043232599073122&wfr=spider&for=pc
[12] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711320301471?ref=pdf_download&fr=RR-2&rr=7880c58e4945095a
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