導讀Intro
免疫治療藥物強強聯(lián)合：新版IL-2聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，腫瘤控制率91%！
在絕大多數(shù)實體瘤中，PD-1抗體單獨使用的有效率一直徘徊在20%上下。作為這幾年腫瘤治療領域最大的突變，20%的有效率實在是不敢恭維，太低了。因此，全世界的科學家都在尋找能和PD-1抗體搭配，大幅度提高PD-1療效，同時副作用可控的“黃金搭檔”。
CTLA-4抑制劑、IDO抑制劑、LAG-3抑制劑，化療、放療、抗血管生成的靶向藥，溶瘤病毒、個性化腫瘤疫苗、免疫細胞治療……眾多傳統(tǒng)的抑或新型的抗癌藥、抗癌技術，輪番上陣，競選這個黃金席位。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界目前有1600多項以PD-1/PD-L1抗體為核心的聯(lián)合治療，正在做臨床試驗。
其中，有些藥物跟PD-1抗體聯(lián)系的效果非常的不錯，比如IDO抑制劑、靶向藥E7080、化療和放療，詳情參考：免疫治療新時代：PD-1聯(lián)合治療顯神威！
前幾天，美國腫瘤免疫治療年會（SITC）正在如火如荼的召開，各種新靶點、新技術閃亮登場。其中，最大的驚喜是一個被稱之為NKTR-214的新藥，它聯(lián)合PD-1抗體Opdivo給出了令人眼前一亮的研究結果：能使72%腫瘤縮??！
NKTR-214是什么鬼？
其實，NKTR-214的前身是一個大家都非常熟悉的藥物：白細胞介素2（簡稱IL-2），可能不少的腫瘤患者都用過它，比如有坊間傳聞低劑量的IL-2可以用來治療胸水。
IL-2是一種細胞因子，早期大家一直以為它可以激活免疫系統(tǒng)，而且還進行了各種各樣的臨床試驗。最終在1992和1998年，美國FDA批準了高濃度的IL-2藥物（Aldesleukin）用于晚期的腎癌和惡性黑色素瘤，有效率在15%-20%之間。不過，由于臨床使用的IL-2濃度非常高，這個藥物的副作用非常的大：嚴重的低血壓和血管滲漏綜合征，使用的患者必須住院，24小時密切觀察，搞不好就會讓患者有生命危險。所以，雖然IL-2對部分患者有效，但是這種殺敵一千自損八百的副作用限制了它的使用，不少臨床醫(yī)生也不敢輕易使用它。
不過，科學一直在進步，藥物也在改良。科學家們經(jīng)過各種研究發(fā)現(xiàn)：在正常的IL-2分子上面加上一些化學修飾，可以降低IL-2的使用濃度，同時也降低副作用。
于是，NKTR-214就誕生了：在正常的IL-2分子上面加上了6個聚乙二醇（簡稱PEG）修飾，形成了沒有活性的藥物（下圖左側紫色）；非常神奇的是，腫瘤患者注射了NKTR-214之后，這6個PEG修飾會逐漸脫落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下圖右邊兩個綠色），可以去激活免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞了。
NKTR-214聯(lián)合PD-1：72%的腫瘤縮小
來自美國MD安德森癌癥中心的Adi Diab教授公布了NKTR-214聯(lián)合PD-1用于晚期腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)。
臨床設計：
一共招募38位晚期腫瘤患者，包括11位晚期的惡性黑色素瘤、5位非小細胞肺癌和22位腎癌的患者。O藥的劑量是240mg，2周1次，或者360mg，3周1次。
而新藥NKTR-214的劑量是0.003或者0.006mg/kg，2周1次，或者3周1次。最終摸索出來，最佳的劑量安排是：NKTR-214按照0.006mg/kg，3周1次 O藥 360mg，3周1次，是最合適的安排。
臨床數(shù)據(jù)：
在可評估的36位患者中，33位患者的腫瘤穩(wěn)定不進展，疾病控制率91%；26位患者的靶病灶都有縮小，腫瘤縮小比例高達72%，具體如下圖：
13位未接受其他治療的晚期腎癌患者中，有效率為60%，1位患者完全緩解，疾病控制率為80%，平均起效時間為1.9個月。起效的患者截止到目前均未發(fā)生耐藥。而一線治療失敗的7位患者，再接受該組合方案治療，有效率只有14%——所以，好藥還是要先用呀。數(shù)據(jù)如下：
11位未接受其他治療的晚期惡性黑色素瘤患者中，8位患者腫瘤明顯縮小，有效率73%，10位患者腫瘤穩(wěn)定不進展，控制率91%。數(shù)據(jù)如下：
5位療效可評價的PD-L1陰性的晚期非小細胞肺癌患者，1位完全緩解，2位部分緩解，有效率為60%。目前還在不斷招募新的志愿者。具體如下：
副作用：
非常令人感動，只有1位患者出現(xiàn)了3-4級副作用，其他的副作用均為較輕微的1-2級副作用。常見的表現(xiàn)為：乏力、流感樣癥狀、皮疹、瘙癢、頭痛、腹瀉、關節(jié)痛以及食欲下降。
基于如此積極的結果，目前該方案還在持續(xù)不斷的招募志愿者，而且將招募患者的癌種擴大到尿路上皮癌和三陰性乳腺癌，一共涉及了13個大的分組。招募工作預計一直會持續(xù)到明年10月。當然，目前該方案只在國外進行，國內尚未有類似的臨床試驗。
這是最好的時代，各種新藥層出不窮。不好的地方在于，不少新藥國內還用不到。不過，這種狀況可能很快能夠改善，新一屆的CFDA給力！
參考文獻：
[1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study
[2]Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Presented at: SITC 32nd Annual Meeting; National Harbor, MD; November 8-12, 2017. Session 207.7
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