今天是2017年8月14日
農(nóng)歷六月二十三
醫(yī)麥客：CTLA-4和PD-1抑制劑聯(lián)合是趨勢
2017年8月14日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近日，由免疫治療先驅(qū)James Allison博士領導的研究團隊證實，兩種不同的檢查點抑制劑療法，CTLA-4抗體和PD-1抗體是通過影響不同類型的T細胞來對抗癌癥的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際著名期刊《Cell》上。
CTLA-4抗體Yervoy之父
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說起這位說話帶著德州口音，一頭細軟的白發(fā)的James Allison，博士，如今已有68歲了。1980年代末，癌癥的免疫療法初見端倪，Allison博士發(fā)現(xiàn)通過阻斷CTLA-4的信號通路，能夠大大增強了T細胞針對腫瘤的攻擊力。該理論基礎為后面Ipilimumab（CTLA-4 抗體，Yervoy）的研發(fā)鋪平了道路。于是Yervoy(Ipilimumab)在Allison博士的實驗室誕生了，至此，這也是第一個免疫治療藥物，繼化療之后腫瘤治療歷史上的最重要突破，James Allison博士也被稱為CTLA-4抗體Yervoy之父。
后續(xù)的研究又發(fā)現(xiàn)，一種叫做PD-1的分子同樣有著重要的T細胞調(diào)節(jié)作用。通過設計靶向這些分子的抗體，人們在腫瘤的治療上取得了重大突破。至今，多款抗CTLA-4、抗PD-1、以及抗PD-L1的新型免疫治療藥物已經(jīng)得到了美國FDA的批準，能夠治療包括黑色素瘤、腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、霍奇金淋巴瘤以及Merkel細胞癌在內(nèi)的多種癌癥。
但是，針對大部分實體瘤，單藥使用這些檢查點抑制劑的療效并不顯著，而如何提高應答率正是全球科學家和患者都在密切關(guān)注的問題。而對抗癌癥就像王者榮耀打群架一樣，不多幾個技能的英雄怎么能團滅！
T細胞群（圖片來源 Cell）
就好比CTLA-4抗體和PD-1抗體。在《Cell》最新發(fā)表的這項研究中，研究人員分析了接受CTLA-4抗體或PD-1抗體治療的小鼠腫瘤模型和人類黑色素瘤的浸潤免疫細胞。通過使用大量細胞計數(shù)法(masscytometry，可以更快更廣泛的測量處方藥對人體細胞的反應及功效，提前發(fā)現(xiàn)細胞病變，研發(fā)出針對個人的治療藥物)，他們總共分析了33個表面標志物和10個細胞內(nèi)標志物。
通過對浸潤免疫細胞的分析，Allison實驗室里的Spencer Wei博士等人發(fā)現(xiàn)：
CTLA-4和PD-1抗體的作用機制并不重疊（圖片來源 Cell）
1.CTLA-4抗體療法誘導了ICOS（免疫刺激蛋白） Th1-like CD4 T細胞擴增。
2.PD-1抗體和CTLA-4抗體治療對不同腫瘤模型的T細胞響應基本上是相似的，都會誘導CD8 T細胞的擴增。
3.這些PD-1陽性CD8 T細胞被科學家認為是細胞耗竭的表型。它們具有包括其他免疫檢查點的存在的不活動的標記，但它們并不一定是無活性的，而且還可能具有顯著的功能活性。
也就是說，PD-1抗體加強了這些細胞的作用，但是它們?nèi)匀槐３?span>細胞耗竭表型。這也表明當PD-1抗體被撤回時它們會失去作用。對此，Allison博士說，PD-1抗體治療需要長時間給藥。這也就是為什么CTLA-4抗體只需要用四次，而PD-1抗體目前根本沒有停藥標準。
綜上所述，這兩種免疫療法的作用機制并不重疊，這也就是為什么它們聯(lián)合治療要比單藥治療更有效?！?/span>
目前，該研究小組已經(jīng)在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性較差的癌癥模型中進行了這些實驗。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩種腫瘤類型中，CTLA-4抗體和PD-1抗體是通過促進相同的T細胞浸潤發(fā)揮作用的。也就是說，它們的作用機制似乎與腫瘤特征無關(guān)，但腫瘤特征可能影響應答的程度。
隨后對手術(shù)切除的人類黑色素瘤腫瘤的分析顯示，CTLA-4抗體和PD-1抗體治療各自擴大的T細胞群體與在小鼠模型中觀察到的一致。
而關(guān)于CTLA-4抗體和PD-1抗體的聯(lián)合療法，也已經(jīng)有多項臨床試驗正在進行了。
CTLA-4抗體 PD-1抗體治療膀胱癌
2017年2月，在GenitourinaryCancers Symposium年會上，紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Margaret K. Callahan博士公布了一組很有意思的數(shù)據(jù)：一項臨床試驗招募了10位Opdivo單藥治療失敗的膀胱癌患者，對其實施Yervoy（1mg/kg） Opdivo （3mg/kg），三周一次的聯(lián)合治療方案。
Margaret K. Callahan（圖片來源 mskcc）
結(jié)果表明，在可評估的8位患者中，1位患者腫瘤縮小至少30%，4位患者腫瘤穩(wěn)定不進展。并且這位腫瘤縮小的患者，效果一直持續(xù)了48周；另一位一位穩(wěn)定的患者效果持續(xù)了24周，另外三位穩(wěn)定的患者效果只持續(xù)了6周。也就是說，5位患者可以從這個聯(lián)合治療方案中獲益。
CTLA-4抗體 PD-1抗體治療惡黑
除此之外，《European Journal of Cancer》期刊上發(fā)表了一項臨床調(diào)查數(shù)據(jù)，德國和美國的研究小組跟蹤了一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續(xù)治療：
治療應答率（圖片來源 EJC）
Group 1：47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%
Group 2：37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。
其中A組患者中有21位腦轉(zhuǎn)移，B組中有12位腦轉(zhuǎn)移。而腦轉(zhuǎn)移對于任何一個腫瘤患者來說，都是相當危險的，更不要說惡黑這種進展非?？斓哪[瘤了。另外，A組和B組分別有3位和5位脈絡膜黑色素瘤患者，這種類型的黑色素瘤長在眼睛里面，一般認為不適合PD-1抗體治療。
III期臨床數(shù)據(jù)顯示：Yervoy作為一線藥物，對惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。而A組患者的數(shù)據(jù)和這項III期數(shù)據(jù)很像，這也表明先使用PD-1抗體或許不會影響后續(xù)使用CTLA-4抗體Yervoy的效果。
而在此之前，2016年國際黑色素瘤年會也公布了一組數(shù)據(jù)：接受PD-1抗體Keytruda治療失敗的97位患者繼續(xù)使用Yervoy治療，有效率13%，疾病控制率45%。而這和Yervoy作為一線用藥的疾病控制率相差無幾。
所以，對于惡黑患者來說：CTLA-4抗體Yervoy也是一個可選的藥物，亦或是聯(lián)合PD-1抗體。
CTLA-4抗體聯(lián)合PD-L1抗體治療失敗與PD-1無關(guān)
這里我們還要提及上個月阿斯利康發(fā)生的大事件，該公司的PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab）聯(lián)合CTLA-4抗體Tremelimumab一線用于肺癌的臨床試驗可能失敗了，跟化療相比，患者的中位無進展生存期（PFS）并沒有達到預先設定的終點。
受此消息影響，阿斯利康的股票一度暴跌17%，100多億市值蒸發(fā)。而同樣開發(fā)PD-1/CTLA4組合的BMS（百時美施貴寶）也躺著中槍，股價下滑4%。估計BMS好想說：“這個鍋，寶寶不背?！币粊鞵D-1抗體和PD-L1抗體不同，二來兩種聯(lián)合療法的適應癥也不同，所以是不是不能這么比較，我們也只能拿數(shù)據(jù)來說話了。
2017年6月，在ASCO年會上，百時美施貴寶（BMS）公布了Opdivo（PD-1，nivolumab）與Yervoy（CTLA-4，ipilimumab）聯(lián)合治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的II期臨床研究數(shù)據(jù)。這也是首個評估這項免疫療法在該患者群體中的II期研究。
該研究的主要終點為顱內(nèi)（IC）臨床獲益率（CBR），即完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定≥6個月的患者比例。在所評估的75例患者中，60%患者在服藥后9.2個月病情穩(wěn)定。
試驗結(jié)果顯示：21%（n=16）的患者達到顱內(nèi)完全緩解，33%（n=25）的患者達到部分緩解，5%（n=4）的患者達到疾病穩(wěn)定，顱內(nèi)客觀緩解率為55%。安全性方面與既往報道的黑色素瘤無合并腦轉(zhuǎn)移患者的安全數(shù)據(jù)相符。
該公司的腫瘤研發(fā)負責人Vick Goodman博士表示，這項臨床研究具有重要意義，因為晚期黑色素瘤合并腦轉(zhuǎn)移的研究相對有限，而此前這類患者往往不能加入臨床研究。
另外，這些試驗數(shù)據(jù)也是對PD-1抗體nivolumab和CTLA-4抗體ipilimumab科學認知的重要補充。
目前，研究人員也正在積極尋找生物標志物來指導治療，以及探索新的聯(lián)合療法方案。Allison博士的團隊也一直在從事相關(guān)的研究工作。Allison博士強調(diào)：“檢查點抑制劑療法的臨床成功已經(jīng)超出了我們對這些藥物作用機制的理解，而我們需要更深入地了解這些藥物背后的基礎科學，以便能夠更有效地利用它們?！?/span>
行業(yè)新洞察
腫瘤免疫療法的發(fā)展趨勢將是聯(lián)合治療。隨著多種新型抗腫瘤療法的發(fā)現(xiàn)，人們已經(jīng)意識到單憑一種療法是無法攻克腫瘤這一頑疾。只有通過不同機制的抗腫瘤聯(lián)合治療，如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯(lián)用、CAR-T療法與PD-L1聯(lián)用，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯(lián)用等。靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療必將得以廣泛應用。
艾德摩生物技術(shù)有限公司首席執(zhí)行官彭思穎博士介紹，艾德摩開發(fā)了一套可用于CAR-T、PD-1等腫瘤免疫療法的評價平臺——Ideal-Immune，通過將造血干細胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，在小鼠體內(nèi)重建人免疫系統(tǒng)，并在此基礎上移植人源的腫瘤組織，獲得腫瘤和免疫雙人源化小鼠模型。由于此類小鼠體內(nèi)的免疫環(huán)境與人高度相似，同時高度保存了腫瘤異質(zhì)性，因而是評價腫瘤免疫療法，尤其是聯(lián)合治療非常適宜的工具。
“跟臨床非常接近的人源化小鼠藥物評價模型能夠幫助藥企提高藥物臨床試驗的通過率，幫助患者找到最合適的治療方案。”彭思穎進一步分析道，“通過數(shù)據(jù)和數(shù)量的積累，一定能給這個評價平臺提供一個更有力的臨床評價依據(jù)。”
Ideal-Immune平臺特點主要是能夠準確地進行臨床前有效性的評價。并且能夠準確地進行臨床前安全性的評價。目前，艾德摩已經(jīng)和一些藥企進行合作，通過這個技術(shù)平臺去驗證藥物的有效性和安全性。
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