胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)系指胎兒體重低于其孕齡平均體重第10百分位數(shù)或低于其孕齡平均體重的2個標準差，是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。FGR圍產(chǎn)兒死亡率為正常胎兒的4～6倍，約占我國圍產(chǎn)兒死亡總數(shù)的40%[1]。胎盤介于胎兒與母體之間，是維持胎兒在宮內(nèi)營養(yǎng)、發(fā)育的重要器官。FGR的發(fā)病機制國內(nèi)外已有較多研究，但目前仍不明確，但胎盤因素在其中起重要作用。當出現(xiàn)胎盤自身發(fā)育異常，以及胎盤腫瘤、感染等都可引起胎盤的有效血流量減少，從而限制了營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運。胎盤能產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子、血管生成素及血管生成抑制素等許多生長因子，并在局部調(diào)節(jié)血管形成，胎兒發(fā)育過程中各種激素的水平異?？捎绊懱褐匾鞴俚纳L和發(fā)育，從而導致了FGR的發(fā)生?，F(xiàn)對胎兒生長受限胎盤因素研究的最新進展綜述如下。常見的可致宮內(nèi)感染的病原體有：（1）病毒：如巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、流感病毒等；（2）原蟲：如弓形蟲；（3）衣原體：如沙眼衣原體；（4）支原體：如解脲支原體、肺炎支原體；（5）螺旋體：如梅毒螺旋體等。巨細胞病毒、風疹病毒、梅毒螺旋體、支原體及衣原體等均可導致胎兒生長受限。1. 巨細胞病毒：具有高度種屬特異性，只能感染人類，感染直接導致胎盤細胞溶解，從而使細胞失去功能，引起胎盤灶性或彌漫性絨毛膜炎及絨毛成熟障礙，此外有絨毛出血性血管內(nèi)膜炎者，在間質(zhì)內(nèi)可找到巨細胞病毒包涵體，甚至整個胎盤有散在鈣化灶[3]。2. 風疹病毒：孕婦感染風疹病毒可導致胎盤水腫、纖維化、血管內(nèi)皮細胞變性、壞死、血管周圍炎以至絨毛破壞。對胚胎及胎兒的有害作用主要是引起炎性改變和抑制胚胎、胎兒細胞的增殖與分化，致使某些臟器、器官的數(shù)目減少和發(fā)育不良，引起先天異常[4]。3. 梅毒螺旋體：可導致嚴重的血管炎、細小血栓形成、或是胎盤絨毛水腫；經(jīng)胎盤和產(chǎn)道將梅毒螺旋體傳給胎兒．引起早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)和新生兒感染[5]。4. 支原體及衣原體：孕婦宮頸感染支原體或衣原體可上行感染至胎膜、胎盤、羊水可引起絨毛膜羊膜炎使胎盤供給胎兒的氧與營養(yǎng)物質(zhì)輸送障礙影響胎兒發(fā)育，引起胎兒生長受限，甚至導致胚胎停止發(fā)育、死胎[6]。各種微生物感染通過引起胎盤成熟障礙、絨毛鈣化、血栓形成等病理改變導致胎盤功能異常從而引起胎兒貧血、慢性缺氧導致胎兒生長受限。凋亡是生物細胞在基因調(diào)控下發(fā)生的程序性死亡過程，是機體維持正常生理功能的重要生命現(xiàn)象。正常胎盤中的滋養(yǎng)細胞、間質(zhì)細胞及內(nèi)皮細胞均存在凋亡，并以合體滋養(yǎng)細胞凋亡為主。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR胎盤中合體滋養(yǎng)細胞凋亡增加，改變了與細胞滋養(yǎng)細胞的正常比例，使胎盤成熟過程受到影響, 導致胎盤成熟度小于實際孕周，即出現(xiàn)胎盤成熟障礙[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)在胎兒生長受限及正常晚孕的胎盤中均存在凋亡現(xiàn)象，胎兒生長受限患者胎盤中合體滋養(yǎng)細胞及蛻膜細胞凋亡較正常妊娠者明顯增多。合體滋養(yǎng)細胞對缺氧敏感，而缺氧本身是誘發(fā)細胞凋亡的直接因素〔8〕。因此，F(xiàn)GR胎盤合體滋養(yǎng)細胞凋亡增加可能是缺氧的結果。缺氧使胎盤細胞凋亡異常, 并導致胎盤功能異常, 最終影響胎兒發(fā)育。1.瘦素（leptin，LP）：瘦素是白色脂肪組織分泌的一種由167個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。具有調(diào)節(jié)脂肪儲存的作用，與體重指數(shù)呈正相關。它作為一種聯(lián)系胎兒神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與脂肪組織的中介分子，在整個孕期，特別是妊娠中晚期調(diào)節(jié)著胎兒的生長發(fā)育。胎盤可合成和分泌瘦素。目前已知妊娠婦女血清瘦素水平隨妊娠期增加而升高，其瘦素主要來源于孕婦的脂肪細胞和胎盤滋養(yǎng)細胞。胎兒瘦素可來源于胎兒自身組織和胎盤，以胎盤源性的為主。從妊娠第18周開始即可從臍靜脈或臍動脈血中測到瘦素，而且分娩時臍血瘦素水平與胎兒體脂百分比、體脂重量、出生體重、身長、體重指數(shù)及頭圍明顯相關[9]。研究發(fā)現(xiàn)胎兒生長受限者母血和胎盤瘦素濃度均較正常組升高，但是瘦素是如何影響胎兒的生長發(fā)育的機理尚不清楚[10]。2. 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF ）：是一種內(nèi)皮細胞的特異性有絲分裂原，對血管內(nèi)皮細胞有生長刺激作用和趨化作用，在體內(nèi)眾多組織器官中均有表達。研究表明整個孕期胎盤中的血管內(nèi)皮生長因子及其受體的表達水平均較高[11]。胎盤的合體滋養(yǎng)細胞和浸潤性絨毛滋養(yǎng)細胞均有血管內(nèi)皮生長因子表達。滋養(yǎng)細胞源性血管內(nèi)皮生長因子以自分泌方式對滋養(yǎng)細胞的浸潤、分化、代謝起作用，以旁分泌方式作用于血管內(nèi)皮細胞促進胎盤血管床形成和維持胎盤血管的通透性。研究發(fā)現(xiàn)無論在正常孕婦還是胎兒生長受限孕婦血管內(nèi)皮生長因子血清濃度與胎盤體積、胎盤重量、新生兒體重均成正相關[12]，在妊娠晚期，胎盤血管生成減少，血管滲透性降低、內(nèi)皮細胞功能受損以及血管舒張因子合成減少都造成了胎兒-胎盤循環(huán)阻力增加、胎兒-胎盤血氧及營養(yǎng)物質(zhì)交換困難，形成慢性缺血、缺氧、胎兒的營養(yǎng)物質(zhì)的供給減少，影響胎兒生長發(fā)育，造成胎兒生長受限[13]。3. 胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）：胰島素樣生長因子在正常生理活動中起著極為重要的作用，與胚胎分化、個體發(fā)育密切相關，參與糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝。在妊娠的整個過程中，該系統(tǒng)對胎兒及胎盤發(fā)育都起重要的作用。它們能促進胎兒組織及胎盤的新陳代謝、促進有絲分裂和細胞分化。IGF系統(tǒng)包括2個受體，即胰島素樣生長因子(IGF-Ⅰ)及IGF-Ⅱ，IGF-Ⅱ則是胎兒、胎盤生長發(fā)育的主要調(diào)節(jié)者。在妊娠中晚期胎兒血液中IGF-Ⅱ基因的表達比IGF-Ⅰ基因的表達高3～10倍[14]。細胞滋養(yǎng)層高表達的IGF-Ⅱ有促進子宮血管生成作用。研究發(fā)現(xiàn)FGR羊水及臍血中IGF-Ⅱ較對照組明顯下降，且羊水中IGF-Ⅱ與臍血中IGF-Ⅱ呈正相關[15]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺乏IGF-Ⅱ基因可導致妊娠中、晚期出現(xiàn)胎兒與胎盤生長遲緩，通過基因敲除技術已經(jīng)證明，IGF-Ⅱ?qū)π∈笈咛サ纳L與發(fā)育起著極其重要的作用。胚胎發(fā)育前11d，敲除IGF-Ⅱ基因的胎鼠表現(xiàn)為成比例的生長阻滯，而出生后這些小鼠生長正常[16]。4. 內(nèi)皮素(endothelin，ET)：胎盤是迄今為止發(fā)現(xiàn)的在生理狀態(tài)下內(nèi)皮素濃度最高的部位。內(nèi)皮素是由21個氨基酸殘基組成的多肽，它有3種異構體：ET-1、ET-2、ET-3。ET-1有兩種直接受體：ETA、ETB。妊娠時子宮內(nèi)組織如胎盤滋養(yǎng)層、羊膜、絨毛膜和蛻膜等也可以合成并分泌內(nèi)皮素，以自分泌和旁分泌的形式作用于ETA、ETB受體而對胎盤生長及胎兒-胎盤單位循環(huán)起重要的調(diào)節(jié)作用[17]。ETA受體是血管平滑肌的主要受體，主要集中在胎盤絨毛樹外圍部的血管周圍間質(zhì)細胞和蛻膜細胞，與ET-1有高度的親和力，主要引起血管收縮。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素濃度升高，則會收縮血管導致胎盤血流量降低、胎兒血供不足，引起胎兒生長受限[18]。缺氧是造成ET-1釋放的主要因素，而FGR多合并缺氧，刺激內(nèi)皮素的釋放；而內(nèi)皮素濃度的升高，又反過來導致胎兒胎盤血液動力學改變，例如通過直接收縮胎盤血管及通過影響其它血管介質(zhì)的反應性，進一步增加胎盤血管阻力，影響胎盤-胎兒營養(yǎng)轉(zhuǎn)運，導致FGR[19]。5. 胎盤泌乳素（placental lactogen，HPL）和雌三醇（estriol，E3）：HPL及E3可直接反映胎兒和胎盤功能 。HPL是胎盤合體滋養(yǎng)細胞分泌產(chǎn)生的一種不含糖的單純蛋白激素，是維持正常胎兒胎盤發(fā)育的重要因素，間接反映胎盤功能和胎兒發(fā)育，于妊娠5～6周可用放射免疫測定法在母血中測出，隨孕齡增加而升高，并維持至分娩。HPL的主要功能有：（1）與胰島素、腎上腺皮質(zhì)激素協(xié)同作用于乳腺腺泡，促進腺泡發(fā)育，為產(chǎn)后泌乳作好準備；（2）促胰島素生成，使母血胰島素值增高，增加蛋白質(zhì)合成；（3）通過脂解作用提高游離脂肪酸、甘油三酯濃度，以游離脂肪酸作為能源，抑制對葡萄糖的攝取，使多余葡萄糖運送給胎兒，成為胎兒的主要能源，也成為蛋白合成的能源。因此其含量減少必將導致胎兒發(fā)育障礙。HPL水平直接反映胎盤功能和胎兒生長情況，可作為監(jiān)測胎兒宮內(nèi)安危的一項重要指標。E3是經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激素，血清E３的前體膽固醇和孕烯醇酮來源于母體和胎盤，胎兒的腎上腺把孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮，脫氫表雄酮在胎兒的肝臟中轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮硫酸酯，脫氫表雄酮硫酸酯在胎盤芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為E3，E3可通過胎盤進入母體血液，在母體血循環(huán)中的半衰期大約為20min。正常妊娠時，血循環(huán)中的90％的雌激素為E3， 各種原因所致的胎兒-胎盤單位功能異常均可使母體E3水平發(fā)生變化。有研究顯示，妊娠合并高血壓、胎兒生長受限、妊娠合并糖尿病均同時影響胎兒的發(fā)育和胎盤功能，從而影響血HPL及E3的產(chǎn)生，導致母體血清HPL水平降低[20]。 綜上所述，胎兒生長受限是嚴重危害胎兒生存質(zhì)量的產(chǎn)科并發(fā)癥之一，其發(fā)生并非單一因素所導致，而是由多方面因素相互作用的結果。隨著研究的不斷進展，引起胎兒生長受限的相關因素將逐步被人們所認識，這樣就可以針對不同病因進行不同處理，對高危孕婦進行早期篩查，提高胎兒生長受限的早期診斷水平，并及時進行干預，降低胎兒生長受限的發(fā)病率。
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