Cardiotoxicity of 5-fuorouracil and capecitabine in Chinese patients: a prospective study
該研究由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳功教授牽頭、聯(lián)合CSCO YOUNG12個委員單位進(jìn)行，結(jié)果發(fā)表在Cancer Commun.,研究首次在中國腫瘤患者中評價了5-FU或卡培他濱與心臟毒性發(fā)生率、臨床表現(xiàn)及相關(guān)因素之間的關(guān)系。
Part.1 背景介紹
在過去的幾十年中，腫瘤與心臟病同時發(fā)病的患者數(shù)量日益增加。研究報道，化療藥物5-FU和卡培他濱（5-FU的口服前體藥物）會引發(fā)一系列心臟副反應(yīng)，如心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性休克和猝死等。
Polk A等人在Meta分析中指出采用5-FU和卡培他濱治療者心臟毒性發(fā)生率分別為0-20%和3-35%, 而中國患者的相關(guān)研究尚未見報道。因此，本文以中國多個中心腫瘤患者為研究對象，旨在評估5-FU或卡培他濱與心臟毒性發(fā)生率、臨床表現(xiàn)和危險因素之間的關(guān)系。
Part.2 試驗方法
研究對象
527名患者分別來自中國12個中心，入選標(biāo)準(zhǔn)為:年齡≥18歲;組織、病理或臨床診斷為實體腫瘤，包括結(jié)直腸、胃、食管、乳腺、頭頸部癌;接受5-FU或口服卡培他濱化療方案，有心臟病史者也可被納入進(jìn)組。
治療方法
患者根據(jù)疾病類型、經(jīng)濟(jì)條件和個人意愿分別采用以下兩個治療方案：
5-FU—以mFOLFOX6原則為指導(dǎo)，14天一周期，第一天靜脈輸注奧沙利鉑(85 mg/㎡）+亞葉酸鈣（400 mg/㎡）+5-FU（400 mg/㎡），46-48小時后繼續(xù)輸注5-FU（2400 mg/㎡）；
卡培他濱—21天一個周期，單藥治療時，1-14天口服奧沙利鉑（1250 mg/㎡），一天兩次，14-21天停止；聯(lián)合用藥時，第一天靜脈輸注奧沙利鉑（130 mg/㎡），1-14天口服卡培他濱（1000 mg/㎡）。
詳細(xì)方案如下表所示
毒性評價
患者接受化療周期前后均進(jìn)行心電圖（electrocardiography，ECG）檢查，心臟毒性由心臟病專家根據(jù)心電圖，心肌酶，心肌肌鈣蛋白，腦鈉素和超聲心動圖等臨床和試驗指標(biāo)進(jìn)行評估。出現(xiàn)毒性者監(jiān)測心臟、減少劑量、采用舌下硝酸鹽或鈣拮抗劑、替換化療方案等；未出現(xiàn)毒性者隨訪28天。
Part.3 試驗結(jié)果
5-FU或卡培他濱引發(fā)的心臟毒性
結(jié)果表明，共161名患者（30.6%）出現(xiàn)心臟毒性，5-FU和卡培他濱發(fā)生率分別為25%和33.8%。主要臨床表現(xiàn)為心律失常(20.9%)和缺血性改變(19.9%)，心力衰竭發(fā)生率為3.8%（20/527)，心肌梗死發(fā)生率為1.1%(6/527)。除去13名有心臟病史者，所有患者心臟毒性發(fā)生率仍為29.4%。
心臟毒性相關(guān)因素
研究顯示，有心臟病史，并發(fā)高血壓和采用卡培他濱化療的患者會顯著增加心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險?；貧w分析指出心臟病者心臟毒性發(fā)生風(fēng)險是普通人的15.7倍，同時，采用卡培他濱方案化療者比5-FU更易產(chǎn)生心臟毒性（P=0.033）。
Part.4 討論
本研究為前瞻性的多中心研究，中國患者臨床應(yīng)用5-FU和卡培他濱導(dǎo)致心臟毒性的相關(guān)結(jié)果與先前報道大體相似。值得注意的是對于有心臟病史者，氟尿嘧啶類藥物為致命因素，嚴(yán)重可誘發(fā)心肌梗死和心力衰竭，此外，高血壓和化療周期也與心臟毒性發(fā)生密切相關(guān)。
那么，氟尿嘧啶引發(fā)的心臟毒性機(jī)理是什么，如何解決呢？
遺憾地說，致病機(jī)理尚不清楚，指南也較為匱乏，可以提供給大家的解決方式是尋找可替代氟尿嘧啶的抗腫瘤藥物。
S-1
S-1是含5-FU前藥替加氟(Tegafur, FT-207)以及吉美嘧啶(Gimeracil, CDHP)和奧替拉西(Oteracil, Oxo)的口服活性復(fù)方藥，其中吉美嘧啶阻斷二氫嘧啶脫氫酶（DPD），使FT-207生成的5-FU不被降解，研究表明吉美嘧啶較5-FU和卡培他濱心臟毒性低，但是臨床中仍缺乏S-1與心臟毒性相關(guān)性的大樣本研究。
缺乏心臟毒性相關(guān)研究？那有沒有療效相當(dāng)，安全性更好的藥物？
雷替曲塞
雷替曲塞是抗葉酸胸腺嘧啶合成酶抑制劑，可用于治療胃腸道腫瘤、頸部腫瘤和肝癌。ESMO指南和NICE指南均推薦其作為因心臟風(fēng)險而不適合氟尿嘧啶類藥物治療患者的標(biāo)準(zhǔn)替代。
一線治療III期臨床試驗表明雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤總生存率（OS）高于單用順鉑；同時多項研究指出在治療晚期結(jié)直腸癌上，雷替曲塞安全性高于5-FU；不僅如此，國外學(xué)者證實雷替曲塞/奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFOX4相當(dāng)，且安全可耐受。在使用過程中，需根據(jù)相應(yīng)生化指標(biāo)，適當(dāng)調(diào)整劑量。
參考文獻(xiàn)
Peng J, Dong C, Wang C, et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil and capecitabine in Chinese patients: a prospective study[J]. Cancer Communications, 2018, 38(1):22.
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