編者按：肝纖維化是各種慢性肝病進展至肝硬化、肝癌的重要環(huán)節(jié)?！爸腥A醫(yī)學會第十八次全國病毒性肝炎及肝病學術(shù)會議”期間，大會主席、北京大學第一醫(yī)院王貴強教授就抗肝纖維化治療的現(xiàn)狀與展望進行了主題報告，重點介紹了我國安絡化纖丸治療肝纖維化肝硬化的最新研究進展，莊輝院士主持了該場專題會議。相關(guān)內(nèi)容整理如下。 “各種原因?qū)е碌母尾?，或許殊途同歸，反復炎癥壞死、纖維化，最后進展至肝硬化、肝癌。在這個過程中，炎癥是最重要的環(huán)節(jié)，而肝纖維化也是導致肝硬化最重要的一個環(huán)節(jié)?！?/span> 一、肝纖維化機制與抗纖維化治療的重要性 王貴強教授首先簡要介紹了目前研究證明的肝纖維化的機制，即炎癥促進星狀細胞的活化，導致肝纖維化發(fā)生，這個過程涉及肝固有細胞及浸潤的炎細胞等多個因素。在肝病的治療策略上，除病因治療外，抑制肝臟炎性反應、促進肝細胞修復和再生、阻斷纖維化發(fā)生和發(fā)展也非常重要。 “肝臟有慢性炎癥，就一定有肝纖維化病變”，王貴強教授引用了美國肝病研究學會前主席Scott Frideman教授的話，同時借肝臟病學權(quán)威Hans Propper教授提出的觀點“誰能阻止肝纖維化的發(fā)生，誰就能治愈大量的肝病患者”，強調(diào)了抗纖維化治療的重要性。 就HBV感染者而言，研究數(shù)據(jù)顯示：單純抗病毒治療一年，僅1/3～1/2患者肝纖維化Ishak評分有改善；而延長至5～6年的長期抗病毒治療，肝纖維化改善率也僅50%～88%?？梢姡共《局委煂Ω卫w維化的改善并不理想，雖然抗病毒是關(guān)鍵，但僅僅抗病毒是不夠的。
王貴強教授指出：“抗病毒治療不能解決所有問題，抗病毒治療3～5年肝纖維化只有部分改善，所以需要積極開發(fā)抗纖維化藥物，如目前比較認可的安絡化纖丸等中藥治療，需要我們進一步地評估其有效性。”
二、安絡化纖丸能明顯改善肝纖維化及其作用機制
1、2017年發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》推薦安絡化纖丸用于改善患者肝硬化、肝纖維化。較早期的研究顯示，使用安絡化纖丸治療6個月后“肝纖四項”都明顯改善，有16例兩次肝穿的病例，組織學肝纖維化分級都明顯好轉(zhuǎn)。
2、王貴強教授著重介紹了由北京大學第一醫(yī)院和北京友誼醫(yī)院尤紅教授牽頭的“十二五”重大專項課題“建立HBV相關(guān)肝臟纖維化無創(chuàng)診斷標準/模型的研究”，聯(lián)合全國三十余家中心，預計納入2000例患者。該課題以恩替卡韋作為抗病毒治療基礎(chǔ)，以安絡化纖丸作為抗纖維化藥物，聯(lián)合用藥共計295例。
目前的數(shù)據(jù)顯示，無創(chuàng)FibroScan值≥9 kPa的患者，相比于單用恩替卡韋，恩替卡韋聯(lián)合安絡化纖丸治療一年半后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率高達94%（76.6% vs. 94.0%，P=0.032）。
肝穿基線F≥3顯著肝纖維化患者，“逆轉(zhuǎn)+穩(wěn)定率”在聯(lián)合組為86.6%，單藥組為68.4%，聯(lián)合組高于單藥組18.2%。肝穿基線F≥4嚴重肝纖維化患者，“逆轉(zhuǎn)率”在聯(lián)合組為54.3%，單藥組為30%，聯(lián)合組高于單藥組24.3%。
3、由廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院池曉玲教授牽頭的“十二五”中藥組課題“中醫(yī)辨證施治阻斷乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的研究”選取輕度纖維化的患者，180例納入安絡化纖單藥治療組，90例納入空白對照組。治療48周后，安絡化纖單藥組的FibroScan值明顯下降（5.63 kPa vs. 6.54 kPa，P=0.036）。二次肝穿顯示，安絡化纖治療48周，治療組肝纖維化病理分期逆轉(zhuǎn)率37.7%，對照組逆轉(zhuǎn)率19.5%，較對照組提高18.2%（37.7% vs 19.5%，P=0.037）。
4、最近，在《中華肝臟病雜志》上發(fā)表的由北京大學醫(yī)學部莊輝院士、劉學恩教授等人對安絡化纖丸對肝纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β1及相應信號通路的影響研究顯示，安絡化纖丸可抑制TGF-β生成及相應Smads信號通路的影響，從而抑制肝星狀細胞激活而發(fā)揮抗纖維化的作用。
目前已知TGF-β是作用最強的促纖維化因子。研究將27只雄性wistar大鼠隨機分為對照組、模型組和治療組（n=9），其中模型組和治療組大鼠腹腔注射40% CCl42 ml/kg、對照組大鼠腹腔注射等滲鹽水，每周2次，共6周。從建模第4周開始，治療組大鼠每日灌胃安絡化纖丸溶液（濃度為0.15 g/ml），其他兩組大鼠灌胃等滲鹽水，共6周。治療3周和6周取血檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。治療6周結(jié)束后，取大鼠肝組織進行病理組織學評價，同時用熒光定量PCR法檢測肝組織轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）和Smads基因mRNA表達水平，用蛋白印跡法檢測TGFβ1蛋白表達水平。
結(jié)果，模型組大鼠肝組織TGF-β1mRNA表達水平較正常對照組顯著升高（P＜0.05），而治療組大鼠經(jīng)安絡化纖丸溶液灌胃治療6周后，肝組織TGF-β1mRNA的表達水平顯著低于模型組（P=0.025）。肝組織TGF-β1蛋白免疫印跡結(jié)果顯示：在第9周末時，模型組合治療組大鼠肝組織TGF-β1蛋白表達顯著高于對照組（P＜0.05）；經(jīng)安絡化纖丸治療6周后，治療組大鼠肝組織TGF-β1蛋白表達受到抑制，顯著低于模型組（P＜0.01）。
三、國際抗纖維化藥物研究現(xiàn)狀
目前，抗肝纖維化治療的靶點較多，國外針對丙型肝炎、乙型肝炎，以及脂肪性肝病、藥物性肝損傷的抗纖維化研究正在開展中，部分Ⅱ期和Ⅲ期研究較具前景，但總體而言沒有獲得可喜的結(jié)果，“而中國的中草藥已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗，我們應該把這些藥物拿來做很好的臨床研究，證明它的有效性。”
四、小結(jié)
王貴強教授在作報告總結(jié)時指出：①抗病毒治療是控制慢性乙型肝炎治療進展的關(guān)鍵，可以有效降低肝硬化和HCC的發(fā)生率；②但抗病毒治療對肝纖維化進展的控制仍不滿意，需要研究抗纖維化治療藥物；③安絡化纖丸作為抗纖維化藥物有較好的臨床研究證據(jù)，期待重大專項課題的最終研究結(jié)果。
最后，莊輝院士對專題研討會進行了點評，他強調(diào)：①“十二五”課題開始重視肝硬化的研究，針對病毒性肝炎，抗病毒治療結(jié)合抗纖維化治療才能提高肝纖維化逆轉(zhuǎn)率；②國外學者也開始重視抗肝纖維化治療，開展了Ⅰ期、Ⅱ期，甚至Ⅲ臨床試驗，但臨床上尚沒有可應用的抗纖維化藥物，目前只有我國的中藥用于臨床抗纖維化治療；③2017年發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》將安絡化纖丸推薦為纖維化逆轉(zhuǎn)用藥。
安絡化纖丸已參與兩項“十二五”重大專項課題研究，目前看結(jié)果很好，樣本量不小，結(jié)果一致：①西醫(yī)組，抗病毒治療聯(lián)合安絡化纖丸治療一年半兩次肝穿，肝穿基線F≥4嚴重肝纖維化患者，“逆轉(zhuǎn)率”聯(lián)合組54.3% ，單藥組30%，聯(lián)合組高于單藥組24.3%；②中醫(yī)組，二次肝穿顯示，安絡化纖丸治療48周，治療組肝纖維化病理分期逆轉(zhuǎn)率37.7%，對照組逆轉(zhuǎn)率19.5%，較對照組提高18.2%。同時，莊輝院士所在實驗室開展的一項“十二五”課題，即安絡化纖丸對肝纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β1及相應信號通路的影響研究，證實安絡化纖丸可以降低轉(zhuǎn)氨酶，使肝纖維化程度降低。
“抗病毒治療聯(lián)合安絡化纖丸治療在‘十二五’取得了很好的效果，在‘十三五’項目中會繼續(xù)驗證，希望‘十三五’再創(chuàng)佳績！”
（特約通訊員：上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院陳立暢、李自強）
（來源：《國際肝病》編輯部）
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