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    解熱鎮(zhèn)痛抗炎

早在公元前4000多年，處于早期文明的人類就用柳樹提取物來治療發(fā)熱、疼痛和炎癥⁴。直到1828年，慕尼黑大學(xué)Joseph Bu chner教授首次從柳樹皮中提煉出一種黃色晶體并命名為水楊苷⁵。由于副作用和不穩(wěn)定性，水楊苷被改造成乙酰基水楊酸于1899年以商品名阿司匹林被拜耳公司注冊⁶。在藥理上，阿司匹林主要通過抑制前列腺素的合成來起到緩解發(fā)熱、疼痛以及炎癥的癥狀，屬于“治標(biāo)不治本”的“萬金油”。

一般情況，口服中等劑量即可緩解關(guān)節(jié)肌肉疼痛和低熱，對于急慢性炎癥，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，則每日需服用大劑量才能起效⁷。隨著眾多解熱鎮(zhèn)痛藥物如布洛芬、雙氯芬酸鈉、對乙酰氨基酚、塞來昔布等上市，現(xiàn)在阿司匹林在解熱鎮(zhèn)痛抗炎方面已失去了原有的優(yōu)勢。

 抗血栓形成

1948年，Lawrence Craven第一個觀察到定期服用阿司匹林可以大大降低心肌梗死的風(fēng)險⁸。到了80年代，阿司匹林的這一效果得到了更多研究支持，也逐漸受到醫(yī)學(xué)界認(rèn)可。阿司匹林能不可逆地抑制環(huán)氧合酶1從而減少血栓烷A2的生成，起到抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成的作用¹。歐美及我國相關(guān)指南均推薦小劑量阿司匹林用于治療心絞痛、心肌梗死及腦卒中。鑒于心腦血管疾病的普遍性及嚴(yán)重程度，阿司匹林可以說是成為了真正意義上的救命良藥。

 預(yù)防腫瘤

2016年4月，美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組在評估了3個心血管病臨床研究后，發(fā)現(xiàn)使用了10至19年阿司匹林的人群中結(jié)直腸癌的發(fā)生率減少40%。規(guī)律服用阿司匹林在保護(hù)心臟的同時，也為患者帶來了額外的益處。因此美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組推薦：對于罹患心腦血管病風(fēng)險較高且出血風(fēng)險較低的50歲至69歲人群可考慮服用小劑量阿司匹林來預(yù)防結(jié)直腸癌¹。隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)阿司匹林抗腫瘤作用不僅局限于結(jié)直腸癌，其在胃癌⁹、乳腺癌¹⁰、肝癌¹¹等都具有抗腫瘤作用，但是這些作用暫時還未普遍用于臨床，需要大規(guī)模的臨床試驗加以驗證。

   隨著阿司匹林研究的深入，阿司匹林的其他應(yīng)用也日益被挖掘。阿司匹林還具有預(yù)防高危妊娠、治療習(xí)慣性流產(chǎn)及不孕癥²、延緩阿爾茨海默病³、減緩白內(nèi)障發(fā)生¹²等多種作用，這些功能還在研究階段，目前還未大規(guī)模應(yīng)用于臨床。

1977 年《卒中》雜志發(fā)表了第一個證實阿司匹林預(yù)防腦梗死的臨床試驗，該研究結(jié)果顯示，阿司匹林可降低包括死亡、腦或視網(wǎng)膜梗死及短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生風(fēng)險。自此之后開展的多項研究均證實阿司匹林能有效地減少腦血管疾病患者再發(fā)腦梗甚至死亡。因此歐美及我國卒中協(xié)會均一致推薦阿司匹林作為腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的首選用藥。在心血管方面，1988 年第二次國際梗死生存研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者服用阿司匹林可顯著減少心肌再梗死的發(fā)生率及死亡率。此試驗是第一個證實阿司匹林對急性心肌梗死有直接作用的臨床證據(jù)。此后，多項大型臨床試驗和薈萃分析均證實了阿司匹林在心血管疾病中獲益顯著。國內(nèi)外指南均推薦阿司匹林用于治療心血管疾病。

但是對于尚未患有心腦血管疾病的患者，是否需要服用阿司匹林尚存爭議。從1988年全球第一個阿司匹林一級預(yù)防的隨機對照試驗問世到現(xiàn)在，30年中已報道10余項阿司匹林一級預(yù)防研究，雖然最終結(jié)果有較大差異，大多數(shù)證據(jù)表明，阿司匹林可以降低心腦血管病的發(fā)生風(fēng)險，但是能觀察到阿司匹林降低死亡率的試驗數(shù)量較少^13-22。由此美國心臟/卒中協(xié)會²³、美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組²⁴、中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會學(xué)及神經(jīng)病學(xué)分會均推薦高風(fēng)險人群服用阿司匹林預(yù)防心腦血管病，防病于未病。

作為心血管界兩大盛會之一的歐洲心臟病學(xué)會年會在2018年揭曉了兩個最新的阿司匹林研究結(jié)果，再次將阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防價值的討論呈現(xiàn)在學(xué)界和公眾面前。來自哈佛大學(xué)的ARRIVE研究共納入12546例沒有心腦血管病和糖尿病低風(fēng)險人群。受試者隨機分為阿司匹林腸溶片（100 mg/日）組或安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林組與安慰劑組受試者心腦血管病發(fā)生率分別為4.29%與4.48%，胃腸道出血的發(fā)生率分別為0.97%與0.46%，兩組受試者死亡率分別為2.55%與2.57%²⁵。研究表明，對于無心血管疾病的低危人群，阿司匹林不能預(yù)防心腦血管病的發(fā)生，反而增加胃腸道出血風(fēng)險。

而來自牛津大學(xué)的ASCEND研究共入選15480例沒有心血管病史的糖尿病患者，同樣隨機分為阿司匹林腸溶片（100mg/日）組安慰劑組。結(jié)果顯示，阿司匹林組與安慰劑組心腦血管病發(fā)生率及死亡率分別為8.5%與9.6%，胃腸道等出血事件發(fā)生率分別為4.1％與3.2%，同時發(fā)現(xiàn)阿司匹林組和安慰劑組在胃腸道腫瘤及其他腫瘤發(fā)病率方面無顯著差異²⁶。研究表明，阿司匹林可顯著地降低糖尿病患者心腦血管病發(fā)生率和死亡率，但也增加出血風(fēng)險，兩者凈獲益效應(yīng)幾乎抵消。

這樣看來阿司匹林是不是就不能防血栓、防癌了呢？

其實不然，上面2項研究均有不足之處。ARRIVE研究入選人群主要為低?；颊?sup>25。而心血管事件風(fēng)險越大，阿司匹林獲益越大，這就不難理解ARRIVE研究得出陰性結(jié)果的原因；對于ASCEND研究，它的招募對象相對較為寬泛，以中低危人群為主²⁶，總體上來說研究人群的心血管風(fēng)險較ARRIVE研究高，最后ASCEND研究也得出了陽性結(jié)果，但是嚴(yán)重出血事件風(fēng)險也隨之增高，這些出血事件主要以胃腸道出血為主²⁶，這類風(fēng)險是可以通過使用質(zhì)子泵抑制劑來預(yù)防的，但心梗和卒中都是危及生命的不可逆事件，所以不能簡單得出阿司匹林功過相抵的結(jié)論。

  這就給人們帶來困惑，究竟什么樣的人需服用阿司匹林？

  首先已有心腦血管病的患者應(yīng)長期服用小劑量阿司匹林，這一點毋庸置疑。2016 年我國發(fā)布了《阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國專家共識（2016）》中指出，冠心病、非心源性卒中或TIA、心源性卒中、缺血性卒中急性期、外周動脈病均應(yīng)長期服用阿司匹林²⁷。

  對于未患者心腦血管病的人群應(yīng)嚴(yán)格評估受益和隨后的出血風(fēng)險，遵循中國2017版心血管病預(yù)防指南的推薦：

  （1）10 年動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險≥10%；

  （2）糖尿病患者，年齡≥50歲，伴有以下至少一項主要危險因素：早發(fā)心腦血管疾病家族史（男<55 歲、女<65 歲發(fā)病史）、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄颍虬椎鞍?肌酐比值≥30 mg/g）；

  （3）高血壓患者，血壓控制良好（<150/90 mmHg），伴有以下 3 項危險因素中的至少 2 項：吸煙、低HDL-C、男性≥45 歲或女性≥55 歲；

  （4）慢性腎臟疾病患者，估算的腎小球濾過率30~45 ml·min-1·1.73 m-2 ；

  （5）不符合以上條件者，同時具備以下 5項危險因素中的至少 4項：吸煙，男性≥45歲或女性≥55 歲，早發(fā)心腦血管疾病家族史（男<55歲、女<65 歲發(fā)病史），肥胖（BMI≥28 kg/m2），血脂異常²⁸。

1、不同劑型，不同應(yīng)用

目前市面上阿司匹林主要有平片、腸溶片、泡騰片和散劑等4個劑型。一般含阿司匹林0.3g以上的平片、泡騰片和散劑在胃內(nèi)即可溶解，吸收快、起效快，主要用于解熱鎮(zhèn)痛抗炎短期使用；而每片不超過100mg的平片和腸溶片可常規(guī)用于治療和預(yù)防心腦血管病。腸溶片具有抗酸性，在酸性的胃液不崩解而在堿性腸液崩解，這樣可以顯著減少胃腸道副作用²⁹，因此腸溶片優(yōu)于平片，長期服用建議口服腸溶片。

2、服用時間

在臨床上，醫(yī)生經(jīng)常會被問到，阿司匹林是早上吃？還是晚上吃？是餐前吃？還是飯后吃？目前沒有隨機臨床對照研究證實，何時服用阿司匹林可以更多減少心腦血管事件，只需每日堅持服用即可。至于飯前飯后服用，這就要從制藥工藝說起，阿司匹林腸溶片表面有一層抗酸包衣，空腹時胃內(nèi)酸性最高，阿司匹林不能被釋放，進(jìn)食后食物會稀釋并中和胃酸導(dǎo)致胃內(nèi)PH升高，使藥物在胃內(nèi)分解。此外藥物和食物混合在一起，胃排空減慢，使阿司匹林在胃內(nèi)停留的時間增多，這會增加藥物對胃腸道的直接刺激，所以建議空腹時服用。

3、漏服怎么辦？

 正常人體內(nèi)每天約有10%-15%的新生血小板，故需每天服用阿司匹林，以保證新生血小板功能受到抑制。偶爾一次忘記服用，對于抗血栓作用影響不大，然而，若連續(xù)漏服將會導(dǎo)致血栓風(fēng)險增加。因此，只需在下一次服藥時間服用常規(guī)劑量即可，不需要加倍劑量，過量服用增加血藥濃度，只會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

4、不良反應(yīng)與禁忌

“是藥三分毒”，阿司匹林雖然是三大經(jīng)典藥物之一，它也有眾多的不良反應(yīng)，最常見的就是胃腸道不適，如消化不良、胃腸道和腹部疼痛；其他方面有身體各部位出血、肝腎功能損害等等。不應(yīng)因為出現(xiàn)不良反應(yīng)就自行停藥，需及時就醫(yī)，聽從醫(yī)生的建議停藥或換藥。第一次服用阿司匹林前應(yīng)全面了解病史，對于有以下問題的患者可能不適合服用阿司匹林：對阿司匹林或其它水楊酸鹽，或藥品的任何其它成份過敏；水楊酸鹽或含水楊酸物質(zhì)、非甾體抗炎藥導(dǎo)致哮喘的歷史；活動性消化性潰瘍；出血體質(zhì)；妊娠的最后三個月等²⁹。

   我國心血管病發(fā)病率居高不下，花費巨大，防病于未病刻不容緩。作為百年老藥，阿司匹林獲得容易且花費較低，應(yīng)該在嚴(yán)格評估患者風(fēng)險收益比的基礎(chǔ)上積極使用阿司匹林。強化心腦血管疾病的治療與預(yù)防，有望遏制我國心血管病流行上升趨勢，提高人民健康水平。