摘自PulmCrit論壇
作者：Josh Farkas[美]
翻譯：程剛[澳大利亞]
緒論與病例
從前，在天才總醫(yī)院，有一位老病人由于進(jìn)展迅速的蜂窩織炎和心動(dòng)過速送進(jìn)了重癥監(jiān)護(hù)室。（見附注1）由于他病得很厲害，所以盡管血壓正常我們還是把他送到ICU。入院后不久他的血壓就往下掉，于是所有的管子都插上，開始使用血管升壓藥。
幾個(gè)小時(shí)后，由于頑固性低血壓，我被叫到病床邊。三種血管升壓藥都上了，而且已經(jīng)達(dá)到醫(yī)院指南規(guī)定的最大劑量- （去甲腎30微克/分，腎上腺素10微克/分，血管加壓素0.04單位/分），同時(shí)去氧腎劑量也準(zhǔn)備往上調(diào)。股動(dòng)脈導(dǎo)管上讀出的血壓是60/30?？瓷先ニ麘?yīng)該不行了，我們把在等待室的家屬叫進(jìn)來準(zhǔn)備跟他告別。
我們告訴家屬事情挺糟糕，于是他們就進(jìn)來了。我們都準(zhǔn)備好了最后一面。同時(shí)他的加壓藥還在上調(diào)– 去甲腎80微克/分和腎上腺素40微克/分。接下來的15分鐘他的血壓居然好起來了。幾個(gè)小時(shí)后，我們調(diào)低了加壓藥的劑量。最后他竟然完全康復(fù)了。
什么是你們醫(yī)院血管升壓藥的“最大劑量”？
在臨床研究中最大劑量在0.2到5微克/公斤體重/分鐘之間。每個(gè)醫(yī)院和藥物手冊(cè)中都有各自的“最大劑量”，舉個(gè)例子下面表里面的一些參考文獻(xiàn)就有去甲腎上腺素的“最大劑量”：
血管升壓藥有最大劑量之所以重要是基于下述理由：
1．醫(yī)護(hù)人員害怕調(diào)整到高于醫(yī)院的“最大劑量”，以免與醫(yī)院的診療方案相沖突。
2．病人達(dá)到“最大”劑量仍然無效就意味著這個(gè)病人已經(jīng)無藥可救，任何進(jìn)一步的治療終歸徒勞。
理論基礎(chǔ)：什么是血管升壓藥的最大有效劑量？
上圖是劑量-反應(yīng)曲線，橫坐標(biāo)是配體濃度，縱坐標(biāo)是結(jié)合分?jǐn)?shù)
任何藥物都有劑量-反應(yīng)曲線。這個(gè)曲線表明超過一定劑量，再多的藥物效果也不大。這就提示了血管升壓藥的最大有效劑量應(yīng)該是存在的。然而，這也表明更大劑量的血管升壓藥并不危險(xiǎn)（僅僅是徒勞無用而已，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候，所有的受體都已經(jīng)飽和了）。
圖：大鼠實(shí)驗(yàn)平均動(dòng)脈壓和去甲腎上腺素的對(duì)數(shù)劑量圖
人類身上劑量-反應(yīng)曲線不存在是出于倫理學(xué)考量。大鼠劑量調(diào)整顯示一直到1.35微克/公斤體重/分，（去甲腎上腺素）劑量（對(duì)數(shù)）和血壓都是線性相關(guān)的（Pang1986）。這就提示臨床上通常使用的劑量還沒有接近將所有阿爾法受體飽和的程度。
然而，過大劑量的去甲腎上腺素在個(gè)體的生理?xiàng)l件下可能是危險(xiǎn)的。尤其是，過高的后負(fù)荷會(huì)威脅到整個(gè)心輸出量被切斷（就是產(chǎn)生醫(yī)源性的血管加壓劑誘導(dǎo)休克的狀態(tài)）。這種情況下去甲腎的劑量反映了如下幾個(gè)互相競(jìng)爭(zhēng)的因素：心臟功能、容積狀況以及潛在的血管麻痹狀況。所以，對(duì)每個(gè)病人而言，其實(shí)并不存在任何特定的劑量會(huì)產(chǎn)生有害的影響。同一個(gè)劑量的去甲腎可能會(huì)對(duì)某個(gè)病人致死（比如心源性休克的人），恰恰能把另一個(gè)人救活了（比如有些嚴(yán)重血管舒張的病人）。
方法學(xué)缺陷：自圓其說和循環(huán)邏輯
不幸的是，所有存在的證據(jù)都是回顧性病例系列。在考慮實(shí)證因素之前，我們必須想到它們的局限性。做到這一點(diǎn)的其中一種方法是跟從這樣一些思維實(shí)驗(yàn)。
思維實(shí)驗(yàn)一：
1．想像一下有去甲腎上腺素的最大劑量，譬如說30微克/分鐘。任何高于30微克/分鐘的劑量都只能起到30微克/分鐘的效果。
2．想像一下我們有這么一個(gè)病人，他將會(huì)有一個(gè)小時(shí)的低血壓狀態(tài)，然后他的血壓會(huì)好轉(zhuǎn)。不管有沒有血管升壓藥，這個(gè)狀況都會(huì)發(fā)生– 她就需要這一個(gè)小時(shí)才會(huì)對(duì)復(fù)蘇有反應(yīng)。我們來想像一下這個(gè)案例在兩個(gè)平行的宇宙中會(huì)怎樣演變。
3．宇宙A: 這個(gè)宇宙中每個(gè)人都相信去甲腎上腺素的最大劑量是30微克/分鐘。于是，去甲腎的劑量會(huì)調(diào)到30微克/分鐘，但不能再高了。于是這個(gè)病人會(huì)在30微克/分鐘劑量下持續(xù)低血壓，而后她的血壓好轉(zhuǎn)了。這個(gè)宇宙中每個(gè)人都相信病人只需要時(shí)間去恢復(fù)。
4．宇宙B: 這個(gè)宇宙中沒有人相信去甲腎上腺素有最大劑量。在這一個(gè)小時(shí)低血壓的狀態(tài)下，去甲腎持續(xù)上調(diào)。一個(gè)小時(shí)后，劑量達(dá)到了200微克/分鐘，病人的血壓最終恢復(fù)了。于是這個(gè)宇宙所有人都相信大劑量的去甲腎上腺素可以導(dǎo)致血壓升高。
思維實(shí)驗(yàn)二:
為了證明大劑量去甲腎上腺素確實(shí)必要，最理想是做個(gè)持續(xù)的，重復(fù)的劑量調(diào)試。打個(gè)比方說：
1．病人看上去需要200微克/分鐘的去甲腎以達(dá)到平均動(dòng)脈壓大于65毫米汞柱。
2．如果去甲腎調(diào)到150微克/分鐘立即就引起低血壓，并且調(diào)回200微克/分鐘血壓立即恢復(fù)。調(diào)整去甲腎和血壓之間就有了明顯的因果關(guān)系，并且是可以重復(fù)多次的。
在這個(gè)情況下，就有理由得出大劑量去甲腎上腺素確實(shí)需要的結(jié)論。然而，即使在這樣的情況下你仍然可以被蒙蔽。打個(gè)比方，我們來做如下思維實(shí)驗(yàn)：
如上圖：血流動(dòng)力學(xué)過山車，究竟是血管升壓藥在控制血壓，還是血壓在控制血管升壓藥？
想像一下去甲腎上腺素最大劑量是30微克/分鐘。任何高于此劑量都無作用。
病人的血壓呢在55毫米和75毫米汞柱間晃蕩。這種振蕩是基于病人內(nèi)在生理因素：完全于血管升壓藥無關(guān)。
護(hù)士把去甲腎上腺素的劑量在100微克到200微克/分鐘之間根據(jù)血壓調(diào)節(jié)。
那么結(jié)果的走勢(shì)就顯示每當(dāng)血管升壓藥的劑量降低，血壓很快就降了。而血管升壓藥劑量增加以后，血壓很快就升了?？瓷先ニ坪跹苌龎核幵谡{(diào)整血壓。但其實(shí)，當(dāng)然在這個(gè)思維實(shí)驗(yàn)中我們已經(jīng)知道，這純粹是由于護(hù)士調(diào)節(jié)藥物而產(chǎn)生的臨時(shí)相關(guān)性。
圖上的名字是Laurel還是Yanny？明顯這是Laurel
思維實(shí)驗(yàn)三：自圓其說
想像一下有一位病人需要很大的劑量才能存活。不幸的是，在某個(gè)國家大家錯(cuò)誤地相信去甲腎上腺素最大劑量是30微克/分鐘。任何病人在30微克/分鐘后仍然無反應(yīng)的話就認(rèn)為瀕死了，于是撤除積極治療。這樣的話，沒有人獲得大于30微克/分鐘的去甲腎上腺素治療。這就產(chǎn)生了每分鐘30微克去甲腎上腺素是最大劑量的自我完善的預(yù)言。
臨床證據(jù)
因此，回顧性病例報(bào)告就有很容易有可能引起混淆。即使這么說，這也是我們能獲得的最好數(shù)據(jù)了，所以讓我們來看一下：
Auchet等人2017
這是一個(gè)法國的單一ICU回顧2008-2013年之間需要大于1微克/公斤/分鐘劑量血管升壓藥的膿毒血癥病人。需要這一劑量的有106位患者，占了所有感染性休克病人的15%。最常用的方法是去甲腎上腺素單一藥物治療。血管升壓藥平均需要使用84小時(shí)。28天死亡率60%。在幸存者中，平均最大劑量達(dá)到每分鐘2.3微克/公斤體重。去甲腎上腺素的平均劑量對(duì)死亡有相當(dāng)?shù)念A(yù)見作用（曲線下面積達(dá)到0.76）。百分之六的患者有指趾和肢體的壞死。
Martin等人2015
這是法國一個(gè)ICU對(duì)于2009-2013年住院的感染性休克病人的研究。所有324個(gè)患者原內(nèi)死亡率是48%，這是相當(dāng)高的比率了。其中84人（大約四分之一）接受了高于1微克/公斤體重/分鐘的治療，90%的病人死亡。
Sviri等人2014
這是以色列的一個(gè)單一中心的研究。所有病人在2008-2010年在一個(gè)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室接受血管升壓藥。研究包括了166名接受去甲腎上腺素和腎上腺素的病人，其中51人接受了大劑量的（定義為大于40微克/分鐘）。所有接受血管升壓藥治療的病人的院內(nèi)死亡率都極其高達(dá)到75%。血管升壓藥劑量是對(duì)死亡率有很好預(yù)計(jì)效果（曲線下面積達(dá)到0.779）。大劑量血管升壓藥伴隨的死亡率達(dá)到90%。
Brown等人2013
圖：各種要素和病死率的相關(guān)性
這是在美國的五所醫(yī)院在2005-2010年間的回顧性研究。描述了需要大劑量血管升壓藥的患者（定義為大于1微克/公斤/分鐘去甲腎上腺素或相等劑量的其它血管升壓藥）(見附注 2)。研究包括了443名患者，其中241人有感染性休克。90天死亡率在整個(gè)人群中都很高（83%），在感染性休克患者中也很高（80%）。幸存患者中指趾和肢體壞死只有8%。血管升壓藥劑量和死亡率增加有關(guān)，如上圖所述。
Dopp-Zemel等人2013
這個(gè)是荷蘭一個(gè)單一ICU在2007-2009年之間的回顧性研究。包括了113位去甲腎上腺素劑量超過0.9微克/公斤/分鐘的患者。去甲腎上腺素劑量超過2.22微克/公斤/分鐘的相關(guān)死亡率達(dá)到100%。但這個(gè)統(tǒng)計(jì)并無意義，因?yàn)橹挥袠O少患者需要這個(gè)劑量（n= 3）
使用大劑量血管升壓藥的注意事項(xiàng)
上述這些研究顯示了大劑量血管升壓藥和死亡率之間很強(qiáng)的相關(guān)性。這或許是因?yàn)榇髣┝康难苌龎核幒图膊〉膰?yán)重性相關(guān)，而并非一定是血管升壓藥導(dǎo)致的死亡率。但是，需要大劑量血管升壓藥不可等閑任之。這通常是最后的治療手段。只要用上血管升壓藥，就需要附以認(rèn)真的評(píng)估（最好包括超聲心動(dòng)圖），以便關(guān)注如下問題：
血壓是否真的很低？考慮插入股動(dòng)脈或掖動(dòng)脈管檢測(cè)中心動(dòng)脈血壓。
是否有必要容量復(fù)蘇或正性肌力藥？有些對(duì)去甲腎不敏感的病人可能對(duì)腎上腺素敏感。（詳見另文）
有沒有隱藏的可以治療的右心室衰竭（比如肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張）？
有沒有低心輸出率并且灌注不良（比如皮膚青紫）？這樣的話，更多的血管升壓藥只會(huì)雪上加霜。
是否存在外科性病原的控制不當(dāng)或者非合適抗生素的使用?
有沒有足夠的輔助治療（應(yīng)激劑量的皮質(zhì)激素，或許還有維生素B1或C 等）
有沒有存在需要糾正的酸堿失衡（比如用碳酸氫鹽治療高氯性代謝型酸中毒– 一般是正常離子間隙代酸）？
是否存在內(nèi)在呼氣末正壓（iPEEP）或者腹內(nèi)壓升高導(dǎo)致靜脈回流不暢？
患者是否在用可以使得血壓降低的藥物（比如異丙酚或者右美托咪啶）？
是否存在有臨床意義的低鈣血癥？
結(jié)論：子彈
已經(jīng)發(fā)表的文章表明感染性病人需要大劑量血管升壓藥支持屢見不鮮（大于每分鐘1微克/公斤體重）
血管升壓藥的劑量一般能夠預(yù)示死亡率。但是，沒有一個(gè)特定劑量是100%能夠預(yù)示死亡的。比如說，有病人能在需要極其大的劑量后（比如大于2微克/公斤/分鐘）仍然存活。
“最大劑量”這個(gè)概念應(yīng)該棄用，因?yàn)檫@個(gè)看來只是個(gè)迷思。把血管升壓藥限制在一個(gè)規(guī)定劑量以下會(huì)阻止成功地?fù)尵炔〉米顕?yán)重的患者。
大劑量血管升壓藥是治療的最后途徑。在這個(gè)情況下，引起低血壓的可逆轉(zhuǎn)因素要非常認(rèn)真地排查與糾正。
相關(guān)文獻(xiàn)
腎上腺素激勵(lì)治療（PulmCrit）
血管升壓藥基礎(chǔ)（EMCrit）
去甲腎上腺素（Deranged Physiology blog）
附注：
1.有人會(huì)問得了蜂窩織炎怎么會(huì)引起感染性休克的？基本上有兩個(gè)途徑：壞死性筋膜炎和A型鏈球菌感染引起的毒性休克綜合癥（通常是菌血癥）。這個(gè)病例是后者。毒性休克綜合癥其實(shí)在侵入性A型鏈球菌感染中是相當(dāng)常見的。
2.本研究的一個(gè)缺陷是把1微克的去甲腎上腺素等同于2.2微克的去氧腎上腺素。其實(shí)，現(xiàn)代大多數(shù)研究把1微克去甲腎上腺素轉(zhuǎn)換成10微克去氧腎上腺素。1比2.2的比例會(huì)把去甲腎上腺素的“有效劑量”增大的。
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