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MSS/MSI-H均能獲益 結(jié)直腸癌PD-(L)1治療的正確打開方式

PD-1為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者帶來了曙光,不過同是結(jié)直腸癌,不同患者對PD-1的敏感度卻有差別。研究表明,不同人群對PD-1的敏感度與腫瘤MSI狀態(tài)密切相關(guān),因此結(jié)直腸癌患者在用PD-1前建議先做基因檢測。


隨著免疫治療結(jié)直腸癌研究的開展,多項研究證實PD-1在結(jié)直腸癌應(yīng)用中的可靠性,2017年FDA相繼批準(zhǔn)Pembrolizumab和Nivolumab用于經(jīng)治的dMMR/MSH-H的mCRC。


MSI-H結(jié)直腸癌雙免疫治療效果優(yōu)于單藥


在2018年ASCO大會上報道了Nivolumab + Ipilimumab聯(lián)合治療dMMR結(jié)直腸癌患者的臨床研究CheckMate-142。BMS公司宣布對于dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,Nivolumab + Ipilimumab治療的總有效率為55%,1年總生存率為85%,中位總生存期尚未達(dá)到,高于Nivolumab單藥治療的數(shù)據(jù)。


對于MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療,可以得出以下結(jié)論:


(1)可以考慮PD-1免疫抑制劑的單藥或聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilimumab雙藥聯(lián)合應(yīng)用,其中聯(lián)合用藥效果更優(yōu);


(2)在應(yīng)用PD-1免疫治療前患者須進(jìn)行基因檢測,因為PD-1免疫治療的獲益僅在dMMR/MSI-H少數(shù)人群中;


(3)對于dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者,免疫治療療效顯著;


(4)免疫治療是腸癌治療上的一大突破,也是精準(zhǔn)免疫治療的突破。


MSS結(jié)直腸癌如何從免疫治療中獲益:PD-L1


MSI-H型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可以使用PD-1,但這部分患者在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中只占約5%,那對于占轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌95%的非MSI-H型(MSS/MSI-L)患者,是不是意味著無藥可救了呢?


其實并非如此。


(1)PD-L1 + MEK 對MSS型結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出不錯的緩解率


在PD-L1基礎(chǔ)上加用MEK抑制劑,靶向抑制MEK導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的MHC1上調(diào),誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤,增強(qiáng)抗PD-L1活性。臨床顯示PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib對MSS型結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出不錯的緩解率。


一項接納了23位結(jié)直腸癌患者的小規(guī)模臨床試驗中,23位患者 4位部分應(yīng)答,5位病情穩(wěn)定。在4位部分應(yīng)答的患者中,至少有三位是MSS亞型結(jié)直腸癌患者,第四位狀況未知。


雖然樣本數(shù)較少,但這顯示了17%的客觀反映率和39%的疾病控制率!


常見治療相關(guān)副作用包括腹瀉(69.6%),乏力(52.2%),痤瘡樣皮炎(43.5%),皮疹(34.8%),斑丘疹(26.1%),皮膚瘙癢(26.1%)和惡心(26.1%)。


(2)雙特異性(CEA和CD3)抗體(CEA-TCB)+ Atezolizumab聯(lián)合治療DCR高達(dá)82%


雙特異性(CEA和CD3)抗體(CEA-TCB)±Atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)療效和安全 Ia/Ib期研究中,納入有效性分析的人群大部分為MSS——即目前被認(rèn)為無法從抗PD-1/PD-L1免疫治療中獲益的人群。從縮瘤情況看,劑量≥60mg的CEA-TCB在單藥和聯(lián)合方案中都顯示了臨床活性。短期療效方面,在劑量≥60mg的患者中,單藥試驗的ORR為6%,DCR為45%;聯(lián)合方案試驗的ORR為18%,DCR高達(dá)82%。


(3)Monalizumab + Durvalumab初步數(shù)據(jù)表明對MSS-CRC患者有益


Monalizumab + Durvalumab治療微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)的結(jié)直腸癌(摘要號3540)

Monalizumab(IPH2201)是一種人源化IgG4抗體,其靶向CD94 / NKG2a以抑制NK細(xì)胞腫瘤的抑制性信號傳導(dǎo)。這是首次在人體中進(jìn)行的I 期劑量遞增和擴(kuò)展研究,用于評估Monalizumab + Durvalumab治療晚期實體瘤患者的療效。納入了55例轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)腸直腸癌(MSS-CRC)患者,其中劑量遞增組是15例,隊列擴(kuò)展組是40例?;颊呙?周接受一次1500mg Durvalumab聯(lián)合Monalizumab,劑量逐漸增加。在劑量遞增組,沒有出現(xiàn)導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)不良事件(TRAEs),沒有3/4級TRAEs,沒有DLT,也沒有死亡;沒有達(dá)到MTD。 其中12名患者(80%)中觀察到任何級別的TRAE;最常見的是腹瀉(n = 4)。 隊列擴(kuò)展組的安全性與劑量遞增組類似:19名患者(48%)有任何等級TRAE,1名患者具有3/4等級TRAE(敗血癥)。在MSS-CRC擴(kuò)展隊列中有3例確診PR和11例SD,包括3例腫瘤減少患者繼續(xù)接受> 200天治療;16周DCR為24%。 Monalizumab聯(lián)合Durvalumab首次在人體的劑量升級已經(jīng)完成,證明了其安全性。 初步數(shù)據(jù)表明,該組合對于MSS-CRC患者是有希望的。


總結(jié):以上3個臨床結(jié)論需要更多的臨床數(shù)據(jù)做支持,但這無疑是給MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來了好消息。


對于將要采用PD-1/PD-L1免疫治療的結(jié)直腸癌患者,香港凱利醫(yī)療中心建議要先進(jìn)行基因檢測,根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行藥物的選擇。MSI-H可選擇PD-1單藥或聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilimumab,非MSI-H(MSS/MSI-L)可選擇PD-L1聯(lián)合用藥。

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