專利名稱局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于經(jīng)皮給藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種局部麻醉藥快速透皮給 藥系統(tǒng)。
背景技術(shù)經(jīng)皮給藥技術(shù)是使藥物由完整皮膚外側(cè)主動或被動滲透至皮下組織的 給藥方式。由于皮膚特別是皮膚的角質(zhì)層的屏障作用，藥物進(jìn)入皮下組織所需的時間較長， 進(jìn)入的量也較有限。局麻藥透皮給藥主要應(yīng)用于有創(chuàng)皮膚操作，如導(dǎo)管置入，皮膚外科手術(shù) 等皮膚表面麻醉和神經(jīng)病理性疼痛的治療等方面，如帶狀皰疹后疼痛。目前相關(guān)產(chǎn)品的起 效時間仍然較長，短時間內(nèi)難以達(dá)到滿意的麻醉效果，因此臨床使用有所限制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有經(jīng)皮給藥技術(shù)存在局部麻醉藥透皮給藥的 起效時間長和透皮給藥的麻醉效果不理想的技術(shù)難題，為人們提供一種起效時間短、麻醉 效果好的局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案來實現(xiàn)的。本發(fā)明的局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的 能控制釋放的制劑直接用于透皮給藥。上述方案中，所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑加入 到5% 40%濃度的熱敏凝膠泊洛沙姆F127溶液中，通過調(diào)節(jié)溫度而制得凝膠劑或乳膏 齊U，直接用于透皮給藥。上述方案中，所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑是通 過預(yù)處理或同時處理皮膚的超聲發(fā)射裝置和/或離子電滲裝置，在超聲導(dǎo)入、離子電滲導(dǎo) 入、或聯(lián)合上述兩種方法共同作用下實現(xiàn)快速透皮，所述制劑可以是凝膠劑或乳膏劑。上述方案中，所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑的組 成為裝載局部麻醉藥的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米顆粒(PCEC)，也可以是其他 可醫(yī)用的裝載局部麻醉藥的納米顆粒，即不僅限于聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米顆 粒。上述方案中，所述局部麻醉藥包括利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡 因、地卡因等其他局部麻醉藥。上述方案中，所述局部麻醉藥在以納米材料為特征的能控制釋放的制劑(凝膠劑 或乳膏劑)中的濃度分別為0.5% 10%的利多卡因、0. 5%的丁卡因、0.5% 6% 的丙胺卡因、0. 5%的布比卡因、0. 5%的羅哌卡因、0. 5%的地卡因等。上述方案中，所述超聲發(fā)射裝置其使用頻率為20 IOOkHz，強(qiáng)度為0. 5 20W/cm2 的連續(xù)或脈沖型低頻超聲。上述方案中，所述離子電滲裝置其頻率范圍為IkHz 5kHz可調(diào)，占空比1/1 1/5可變，方波和正弦波可換的恒定電流(0. 5mA/cm2)。本發(fā)明是發(fā)明人通過長期實踐總結(jié)摸索出來的科學(xué)實用的技術(shù)方案，與現(xiàn)有經(jīng)皮 給藥技術(shù)相比，本發(fā)明應(yīng)用裝載局麻藥的以納米材料為特征的控釋制劑，并將其制備成乳 膏或凝膠，當(dāng)使用超聲預(yù)處理皮膚后在處理皮膚處涂抹該制劑，或?qū)⒃撝苿┳鳛槌曬詈?劑直接處理皮膚，或?qū)⒃撝苿┩磕ㄔ谄つw上并使用離子電滲，或?qū)⒃撝苿┩磕ㄔ谄つw上并聯(lián)合超聲促透/離子電滲導(dǎo)入技術(shù)使局麻藥的透皮滲透量、麻醉起效時間和麻醉強(qiáng)度明顯 優(yōu)于普通的表面麻醉制劑，解決了目前表面麻醉藥起效時間長，作用效果有限的缺陷，同時 沒有明顯的皮膚刺激性。本發(fā)明可用于皮膚有創(chuàng)操作的皮膚麻醉以及神經(jīng)病理性疼痛的對 癥治療。下面通過實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅限于所述實施例。
附圖說明圖1為本發(fā)明超聲導(dǎo)入原理圖。圖2為本發(fā)明超聲發(fā)生裝置系統(tǒng)的總體框圖。圖3為超聲波驅(qū)動電路圖。圖4為本發(fā)明超聲方法聯(lián)用局麻藥控制釋放制劑的示意圖。圖5為本發(fā)明離子電滲原理圖。圖6離子電滲總體框圖。圖7離子電滲電路圖。
具體實施例方式本發(fā)明由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑、局部麻醉藥納 米制劑快速透皮給藥實驗及效果如下所述。實施例一以利多卡因為例的生物降解納米顆粒凝膠劑的制備裝載局部麻醉藥利多卡因的納米控釋制劑的制備步驟a.以辛酸亞錫為催化劑，采用PEG 4000 (分子量為4000的聚乙二醇)與ε -己 內(nèi)酯(質(zhì)量比為1 24)，氮氣保護(hù)下，100攝氏度聚合反應(yīng)5小時，然后置于160攝氏度真 空中20分鐘，氮氣保護(hù)下冷卻至室溫，得到PCEC聚合物，該三嵌段聚合物的相對分子量為 IXlO4 5 X IO4b.將根據(jù)步驟a制得的PCEC聚合物溶于二氯甲烷中，并用冷石油醚重萃取，得到 純化的PCEC聚合物。c.將根據(jù)步驟b制得的純化PCEC共聚物與利多卡因堿，在4攝氏度下，溶于乙酸 乙酯中，在混合液體中加入F127水溶液并以100，000的轉(zhuǎn)速攪拌，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制得裝 載利多卡因的納米控制釋放制劑(液狀)。d.將制得的液狀裝載利多卡因的納米控制釋放制劑在4攝氏度下，直接溶于 5% 40%的熱敏凝膠Pluronic F127溶液中，室溫下制得裝載利多卡因的納米控制釋放 制劑(凝膠劑)，通過調(diào)節(jié)溫度還可制得乳膏劑。上述方法制備的裝載利多卡因的納米控釋制劑納米的平均粒徑為20 300納米， 多分散指數(shù)為0. 01 0. 2，納米粒表面Zeta電位為-15 35mV。以上參數(shù)采用馬爾文粒徑 測定儀定。裝載丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因等局部麻醉藥其參數(shù)范圍控 制在平均粒徑為10 400納米，多分散指數(shù)為0. 01 0. 3，納米粒表面Zeta電位為-10 40mV。實施例二 以利多卡因為例生物降解納米顆粒凝膠劑的快速經(jīng)皮給藥方法與效果 驗證
利多卡因堿，白色晶體，熔點75 79攝氏度，溶于水、乙醇、苯、氯仿、油類，常用其鹽酸鹽。常用中效局部麻醉藥，適用于表面麻醉、浸潤麻醉和傳導(dǎo)麻醉。單純涂抹于完整皮 膚無皮膚麻醉效果。恩納乳膏為市售的利多卡因與丙胺卡因的共熔系統(tǒng)，含2. 5%的利多卡 因與2. 5%的丙胺卡因，表面涂抹后起效時間長達(dá)一個小時。不利于臨床使用。為了加快皮 膚麻醉的起效時間，增強(qiáng)麻醉效果，本發(fā)明制備了裝載利多卡因的納米顆粒凝膠劑，聯(lián)用超 聲促透或離子電滲促透等物理方法，進(jìn)行了離體皮膚的擴(kuò)散池滲透實驗和在體動物實驗。上述局部麻醉藥快速透皮給藥的效果驗證方法為采用二室擴(kuò)散池進(jìn)行離體大鼠 皮膚透皮實驗考察離體皮膚滲透效果；采用大鼠甩尾實驗考察使用上述方法的在體麻醉強(qiáng) 度，麻醉起效時間和動物皮膚刺激性。1，擴(kuò)散池透皮實驗透皮給藥的分組為市售藥物對照組(恩納乳膏)，上述裝載利多卡因的納米控釋 制劑組；超聲預(yù)處理加恩納組；超聲預(yù)處理加裝載利多卡因的納米控釋制劑組；離子電滲 加恩納組；離子電滲加裝載利多卡因的納米控釋制劑組。采用二室擴(kuò)散池(擴(kuò)散池直徑9mm，擴(kuò)散面積0. 63585cm2,接受池容積5. Oml)接受 池中充滿含5%乙醇的PBS液作為接受液，離體大鼠皮膚夾于兩室之間，表皮面向供給池。 在表皮上放置藥物制劑。接受池保持37攝氏度恒溫水浴，池中恒速攪拌，轉(zhuǎn)速300rbp。放 置藥物后的第10、30和60分鐘取出0. 6ml接受液，采用GC-MS法測定其中藥物含量，并向 接受池中補(bǔ)充等體積的空白接受液。超聲預(yù)處理的方法為大鼠離體皮膚和超聲波發(fā)射探 頭浸于水中，角質(zhì)層面向探頭，相距1mm。超聲作用10分鐘后，取出皮膚，置于擴(kuò)散池上。離 子電滲的方法為將正電極插入供給池，接觸到皮膚表面的藥物，正電極插入接受池的液體 中，電極面積與擴(kuò)散池面積相等。藥物放置后閉合電路10分鐘。利用GC-MS法測定不同時間 接受池中的藥物濃度，根據(jù)接受池體積和有效皮膚擴(kuò)散面積求得單位面積藥物滲透量(將 達(dá)穩(wěn)態(tài)的單位面積累積藥物滲透量與時間回歸得到直線斜率作為藥物的透皮滲透速率)。2，大鼠甩尾實驗大鼠甩尾實驗方法是將大鼠裝進(jìn)固定器中，尾部露出。將尾部腹側(cè)中外三分之一 交界處作為測試點，用記號筆標(biāo)記出。將該處置于大鼠甩尾儀的熱量發(fā)射孔上。發(fā)射固定 強(qiáng)度的熱量，開始發(fā)射熱量至鼠尾從發(fā)射孔處甩開的時間為甩尾延遲時間。根據(jù)處理前后 的甩尾延遲時間和事先設(shè)定的為防止皮膚燒傷的停止時間計算出麻醉效果(占完全麻醉 的百分率)，并由此判定麻醉起效時間和麻醉強(qiáng)度。本例實驗分組同體外試驗分組。48只健康成年SD大鼠隨機(jī)分為6組，雌雄各半， 體重250 350克。受試前測量甩尾時間基線，每組大鼠分別給予皮膚表面涂抹恩納乳膏、 皮膚表面涂抹上述裝載利多卡因的納米控釋制劑、超聲預(yù)處理后涂抹恩納乳膏、超聲預(yù)處 理后涂抹裝載利多卡因的納米控釋制劑、皮膚表面涂抹恩納乳膏聯(lián)合離子電滲導(dǎo)入、皮膚 表面涂抹裝載利多卡因的納米控釋制劑聯(lián)合離子電滲導(dǎo)入等處理，一小時內(nèi)，每10分鐘測 量一次甩尾延長時間，并計算出麻醉效果。實驗中及實驗結(jié)束后2周觀察處理局部皮膚組 織有無損傷或刺激性反應(yīng)的情況。實驗結(jié)果表明采用超聲和離子電滲的物理方法聯(lián)合應(yīng)用局麻藥納米制劑，離體實 驗中的透皮滲透量和滲透速率明顯高于市售對照(恩納乳膏)和載藥納米制劑；在體試驗 中麻醉起效時間明顯比市售對照和單純應(yīng)用局麻藥納米制劑短，麻醉強(qiáng)度明顯較高；并且沒有觀察到皮膚的損傷和刺激性反應(yīng)。解決了目前市售的表面局麻藥制劑起效時間長，麻 醉效果有限的問題，同時因為局麻藥的納米制劑材料為生物降解材料，避免了藥物對皮膚 的刺激性。本發(fā)明可應(yīng)用于皮膚有創(chuàng)操作前的皮膚麻醉和神經(jīng)病理性疼痛的治療。詳見表
１o表1不同處理的利多卡因納米控釋制劑(凝膠劑)透皮實驗和在體實驗結(jié)果(η =6)
table see original document page 6實驗結(jié)果表明超聲預(yù)處理或離子導(dǎo)入處理聯(lián)合納米制劑組的經(jīng)皮滲透量、麻醉起 效時間、麻醉強(qiáng)度明顯優(yōu)于市售對照組，且無明顯的皮膚刺激。如圖1所示本發(fā)明的超聲導(dǎo)入裝置，其超聲導(dǎo)入的原理是低頻超聲波作用于皮 膚表面時，因為聲波的“空化作用”，引起皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)變化，形成水溶性的通道，從而 促進(jìn)藥物透過皮膚。超聲波對皮膚的損傷與聲波的強(qiáng)度、頻率、作用時間密切相關(guān)，低強(qiáng)度 時幾乎不會對皮膚造成損傷。先對皮膚用超聲波預(yù)處理，然后將裝載利多卡因的納米制劑 涂于皮膚表面，藥物將迅速通過超聲波在皮膚上造成的水溶性通道進(jìn)入皮下。如圖5所示本發(fā)明的離子電滲導(dǎo)入裝置，其離子電滲導(dǎo)入的原理是當(dāng)利多卡因 裝載于納米顆粒中后，納米顆粒在溶液中具有表面帶電的特性，以Zeta電位反映其表面帶 電性質(zhì)和大小的指標(biāo)。將載有利多卡因的納米顆粒用于透皮，可利用其帶電荷的特性，在電 場力的作用下穿透皮膚角質(zhì)層進(jìn)入皮下組織，起到局部皮膚麻醉作用。研究結(jié)果表明，帶負(fù) 電的納米顆粒作為藥物載體可以提高藥物的透皮滲透速率和透皮滲透量，帶負(fù)電的納米顆 粒與皮膚中的負(fù)電荷相互排斥，形成水溶性通道使藥物較快通過。由于選用納米材料為可 生物降解的材料，可以減少對皮膚的刺激和損傷，而施加的電滲電場微弱，對人體無害。本發(fā)明上述超聲導(dǎo)入與離子電滲導(dǎo)入聯(lián)合應(yīng)用的原理是利用超聲波的空化作用 造成角質(zhì)層的暫時性水溶性通道，并同時利用離子電滲的外加電場力，使帶電荷的裝載局 麻藥的納米控釋制劑分子快速通過上述的水溶性通道及皮膚本身附屬器進(jìn)入皮下組織。如圖2 圖4所示本發(fā)明局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，是使用頻率、強(qiáng)度、波形 發(fā)放方式的特征及可調(diào)度的低頻超聲發(fā)生器對皮膚進(jìn)行預(yù)處理或同時處理使用頻率為 20 100kHz，強(qiáng)度為0. 5 20W/cm2的連續(xù)或脈沖型低頻超聲對皮膚進(jìn)行預(yù)處理及作用，超聲方法聯(lián)用局麻藥控制釋放制劑的示意圖如說明書附圖4，超聲發(fā)生器的總體框圖如說 明書附圖2，超聲換能器的驅(qū)動電路如說明書附圖3。 圖4中(a)使用超聲預(yù)處理皮膚；(b)在處理皮膚處涂抹該制劑；(C)該制劑作為 超聲耦合劑直接處理皮膚。圖中A 超聲發(fā)射探頭，B 超聲耦合劑，C 皮膚，D 裝載局麻藥 的以納米材料為特征的控釋制劑。如圖5 圖7所示本發(fā)明局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，是使用電場作用、離子電 滲對皮膚進(jìn)行處理及協(xié)同作用頻率范圍IkHz 5kHz可調(diào)，占空比1/1 1/5可變，方波 和正弦波可換的恒定電流(0. 5mA/cm2)，對藥物所接觸的皮膚進(jìn)行處理。離子電滲原理圖如 說明書附圖5，總體框圖如說明書附圖6，關(guān)鍵電路如說明書附圖7。本發(fā)明上述制備方法的各項工藝參數(shù)可以在適當(dāng)范圍內(nèi)調(diào)整，不僅限于所述實施 例。采用上述制備裝載利多卡因的納米控釋制劑的基本方法同樣可以制得裝載丁卡因、丙 胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因等麻醉藥的納米控釋制劑(凝膠劑或乳膏劑)，其給藥 方法及給藥實驗也基本相同，并同樣可以獲得良好的效果，本發(fā)明僅以裝載利多卡因的納 米控釋制劑為例，其余在此不一一表述。所述局部麻醉藥在以納米材料為特征的能控制釋 放的制劑(凝膠劑或乳膏劑)中的濃度分別為0.5% 10%的利多卡因、0. 5%的丁 卡因、0.5% 6%的丙胺卡因、0. 5%的布比卡因、0. 5%的羅哌卡因、0. 5%的地卡因等。
權(quán)利要求
一種局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于是由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑直接用于透皮給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述裝載局部麻醉 藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑加入到5% 40%濃度的熱敏凝膠泊洛沙姆 F127溶液中，通過調(diào)節(jié)溫度而制得凝膠劑或乳膏劑，直接用于透皮給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述裝載局部 麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑是通過預(yù)處理或同時處理皮膚的超聲發(fā) 射裝置和/或離子電滲裝置，在超聲導(dǎo)入、離子電滲導(dǎo)入、或聯(lián)合上述兩種方法共同作用下 實現(xiàn)快速透皮，所述制劑是凝膠劑或乳膏劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述裝載局 部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑的組成為裝載局部麻醉藥的聚己內(nèi) 酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米顆粒(PCEC)或是其他可醫(yī)用的裝載局部麻醉藥的納米顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述局部麻醉 藥包括利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述局部麻醉藥 在以納米材料為特征的能控制釋放的制劑(凝膠劑或乳膏劑)中的濃度分別為0.5% 10%的利多卡因、0. 5%的丁卡因、0. 5% 6%的丙胺卡因、0. 5%的布比卡因、 0. 5%的羅哌卡因、0. 5%的地卡因。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述超聲發(fā)射裝置 其使用頻率為20 100kHz，強(qiáng)度為0. 5 20W/cm2的連續(xù)或脈沖型低頻超聲。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述離子電滲裝置 其頻率范圍為IkHz 5kHz可調(diào)，占空比1/1 1/5可變，方波和正弦波可換的恒定電流 (0. 5mA/cm2)。
全文摘要
本發(fā)明屬于經(jīng)皮給藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑直接用于透皮給藥，或?qū)⑸鲜鲋苿┘尤氲?％～40％濃度的熱敏凝膠泊洛沙姆F127溶液中，通過調(diào)節(jié)溫度而制得凝膠劑或乳膏劑，直接用于透皮給藥，還可以通過預(yù)處理或同時處理皮膚的超聲發(fā)射裝置和/或離子電滲裝置，在超聲導(dǎo)入、離子電滲導(dǎo)入、或聯(lián)合上述兩種方法共同作用下實現(xiàn)快速透皮，本發(fā)明使局麻藥利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因等的透皮滲透量、麻醉起效時間和麻醉強(qiáng)度明顯優(yōu)于普通的表面麻醉制劑，解決了目前表面麻醉藥起效時間長，作用效果有限的缺陷，同時沒有明顯的皮膚刺激性，可用于皮膚有創(chuàng)操作的皮膚麻醉以及神經(jīng)病理性疼痛的對癥治療。
文檔編號A61M37/00GK101810908SQ20091005843
公開日2010年8月25日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日
發(fā)明者劉進(jìn), 吳蘭, 尹芹芹, 張文勝, 李 東, 楊樂林, 茍馬玲, 錢志勇, 魏于全, 黃華 申請人:四川大學(xué)華西醫(yī)院
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