一直以來，在誘導(dǎo)多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPS Cells）的研究及臨床試驗中，日本科學(xué)家都獨占鰲頭，處于世界領(lǐng)先水平。繼 5 月 16 日，日本衛(wèi)生部為 iPS 細胞的臨床應(yīng)用大開綠燈，批準將其用于心臟衰竭的臨床試驗之后，近日，他們更是再下一城。7 月 30 日，日本政府批準啟動了又一項臨床試驗：將 iPS 細胞用于帕金森氏病的治療。
研究者希望通過向患者大腦植入“重編程”獲得的神經(jīng)前體細胞，來治愈由于神經(jīng)細胞大面積死亡導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病。這是目前全球首例將 iPS 細胞應(yīng)用于治療帕金森氏病的臨床試驗，也是全球第三例誘導(dǎo)多能干細胞的臨床試驗。
該研究項目由日本京都大學(xué)（Kyoto University）iPS 細胞研究與應(yīng)用中心神經(jīng)外科專家 Jun Takahashi 主導(dǎo)，并與京都大學(xué)醫(yī)院合作完成。項目共計劃招募 7 名藥物治療效果不佳的帕金森患者，實驗中，研究者將會向受試者腦部注射約 500 萬個細胞，并伴隨 2 年的跟蹤觀察。而在此之前，該研究團隊已成功在動物模型上完成實驗，治療效果顯著且兩年內(nèi)沒有出現(xiàn)異?；虬┳?，相關(guān)動物實驗的細節(jié)發(fā)表在 2017 年 8 月 30 日的 Nature 雜志上。
圖｜ Jun Takahashi（左）與同事正在介紹該項臨床試驗
值得注意的是，本次用于臨床治療的 iPS 細胞均由健康捐獻者的細胞誘導(dǎo)而來，而并不是來自患者本身。換言之，此次采用的 iPS 細胞可以稱之為“即用型”，對于患者而言不僅可以縮短治療時間，更可以降低成本，同時相較于胚胎干細胞，也會有更少的倫理問題。
目前患者招募已于 7 月 30 日下午 5 時展開，相關(guān)的招募信息已于網(wǎng)上公示 (http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/ips-pd.html)。日本的研究者們也正在試圖尋求方法，將該治療納入國家健康保險中。
棘手的帕金森病
帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病，主要影響運動神經(jīng)系統(tǒng)。早期主要表現(xiàn)為顫抖、肢體僵硬、運動功能減退和步態(tài)異常等，嚴重時甚至引起認知障礙，且病癥通常隨時間表現(xiàn)為漸進式過程。帕金森病主要的病因是由于中腦黑質(zhì)細胞死亡，使患者相關(guān)腦區(qū)分泌的多巴胺不足。
多巴胺（dopamine），是一種腦內(nèi)分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，是神經(jīng)元之間傳遞信號的化學(xué)媒介。這種物質(zhì)與大腦情緒、感覺的傳遞，以及成癮機制都有密切的聯(lián)系。同時，多巴胺的不足或失調(diào)也會導(dǎo)致肌肉能力失控，如手腳不自主的顫動。
圖｜帕金森病的典型癥狀
目前，全球約有 1000 萬人正在遭受帕金森病的侵襲，其中大多數(shù)患者集中在 60 歲以上的群體中。在中國，60 歲以上的老年人中約有 1% 的人患有帕金森，而 70 歲以上的則為 3-5%。
隨著人們平均壽命的延長，目前帕金森病已經(jīng)成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后，中老年人面臨的第三大“殺手”。預(yù)計到 2030 年，中國的帕金森患者數(shù)量將達到 500 萬。
目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術(shù)兩種。而最廣泛試用的藥物就是 L-多巴，當患者處于癥狀較強階段時，可以采用 L-多巴緩解癥狀。在特定神經(jīng)元中，L-多巴會被轉(zhuǎn)化為多巴胺，進而緩解患者由于多巴胺分泌不足而導(dǎo)致的運動異常。但 L-多巴使用劑量難以把握，常會引起異動癥、關(guān)節(jié)僵硬等副作用，同時具有成癮性，大多數(shù)患者必須終生服用。
當藥物也無法控制癥狀時，則需要考慮使用腦深層刺激手術(shù)。通過手術(shù)向腦中植入電極，并通過腦部節(jié)律器發(fā)出規(guī)律的電信號，用以調(diào)節(jié)腦部活動信息，控制運動癥狀。但很遺憾，這種方法并非對每個患者都有效，更重要的是，這些手段只能緩解癥狀，但都不能根治疾病。
帕金森患者的希望
已存在的治療思路顯然并不太奏效，研究者開始了新的探索。那既然帕金森病的原因是神經(jīng)細胞死亡，進而導(dǎo)致多巴胺分泌不足，那是否可以簡單粗暴的理解為“缺啥補啥”，將缺失的神經(jīng)細胞補回來呢？
圖｜由 iPS 細胞分化而來的神經(jīng)細胞
解決這個設(shè)想需要面臨的第一個問題是：神經(jīng)細胞從何而來，近年來飛速發(fā)展的細胞“重編程”技術(shù)則為之提供了途徑。
顧名思義，細胞“重編程”即是將哺乳動物成體細胞經(jīng)轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)錄因子等手段脫分化形成多能干細胞的過程。2006 年日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）首次采用反轉(zhuǎn)錄病毒載體將 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四種轉(zhuǎn)錄因子基因轉(zhuǎn)入成體細胞將其“重編程”，轉(zhuǎn)化為類似于胚胎干細胞的多能干細胞，其本人也因此項技術(shù)于 2012 年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。
一般來說，這些獲得的多能干細胞可以經(jīng)過誘導(dǎo)，分化成為任何想要的細胞類型，并應(yīng)用于器官再生或醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域。
圖｜Shinya Yamanaka
解決了細胞來源，接下來就需要等待臨床試驗的展開?！敖谖覀儗⑴c京都大學(xué)醫(yī)院溝通協(xié)調(diào)，力求盡快將這種治療方法帶給廣大患者，”山中伸彌作為京都大學(xué)（Kyoto University）iPS 細胞研究與應(yīng)用中心主任向媒體透露消息。
目前患者招募已于 7 月 30 日下午 5 時展開，初期項目將共招募 7 名帕金森患者受試，要求受試者均居住于日本且有日本保險。本次臨床試驗具體將從本周三（8 月 1 日）開始，時間約為兩年。
在手術(shù)中，外科醫(yī)生將會在受試者頭骨上鉆兩個小孔，并向特定的大腦區(qū)域注射約 500 萬個可以發(fā)育成神經(jīng)元并產(chǎn)生多巴胺的多巴胺能祖細胞。由于此次臨床試驗中的 iPS 細胞并非來自患者本身，為避免免疫排斥反應(yīng)，受試者同時需要注射免疫抑制劑（tacrolimus）。
日本—iPS細胞研究的引領(lǐng)者
事實上這并非是日本的首例 iPS 細胞臨床試驗。
早在 2014 年，日本理化研究所發(fā)育生物學(xué)中心干細胞研究學(xué)者 Masayo Takahashi 就領(lǐng)導(dǎo)了全球首例 iPS 細胞移植手術(shù)，他們利用 iPS 細胞培育出視網(wǎng)膜色素上皮細胞層，移植到了一名 70 多歲的老年黃斑變性女患者的右眼中，用以代替損傷的眼部組織。
今年 5 月，日本衛(wèi)生部批準 iPS 細胞應(yīng)用于心臟衰竭的臨床試驗。此項臨床試驗由來自大阪大學(xué)（Osaka University）的心臟外科醫(yī)生 Yoshiki Sawa 帶領(lǐng)，手術(shù)中，醫(yī)生將向患者心臟表層植入一層人工培育生成的心肌細胞（約 0.1 毫米），植入的細胞可以通過分泌蛋白質(zhì)等物質(zhì)來幫助血管生長和心臟功能改善。
而此次臨床試驗的批準通過，不僅意味著日本科學(xué)家在 iPS 細胞的研究及應(yīng)用上再下一城，也為數(shù)以千萬的帕金森患者帶來了希望?！叭绻?iPS 細胞療法能被成功建立，那么廣大患者在與病魔的抗爭中就多了一條路可以走，”這是一位女性帕金森患者獲知該臨床試驗批準時的感慨，而如今，她已經(jīng)在這條路上走了十年。
－Ｅｎｄ－
參考：
https://www.nature.com/articles/d41586-018-05856-w
http://www.sciencemag.org/news/2018/07/first-its-kind-clinical-trial-will-use-reprogrammed-adult-stem-cells-treat-parkinson-s
https://www.japantimes.co.jp/news/2018/07/30/national/science-health/japan-oks-clinical-trial-ips-cells-parkinsons-treatment/#.W2Ck5K2uN0t
聯(lián)系客服
