最近幾年，PD-1抑制劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）一路高歌猛進(jìn)。截止到目前，PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等腫瘤免疫治療新藥，單獨(dú)使用或者與其他治療聯(lián)合使用，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌、默克爾皮膚癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實(shí)體瘤。此外，這類藥物還在鼻咽癌、食管癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、軟組織肉瘤、胸腺癌、非霍奇金淋巴瘤等其他癌癥中，已有初步的、不俗的療效數(shù)據(jù)。
事實(shí)上，PD-1抗體O藥是2009年1月開始招募的第一批臨床試驗(yàn)的志愿者，從劑量探索開始做，一步步摸索和優(yōu)化；截止到2012年2月，一共入組了296名其他治療失敗的晚期癌癥患者（主要是惡性黑色瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、腸癌和前列腺癌）。這批患者治療的情況，最初是2012年6月發(fā)表在最頂尖醫(yī)學(xué)雜志NEJM上，當(dāng)時(shí)就引起了全世界的轟動(dòng)。此后，又在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎癌，這三個(gè)有效率比較高的腫瘤里擴(kuò)大規(guī)模，進(jìn)一步做了有效性的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)都十分亮眼。最終PD-1抗體O藥，在2014年9月正式上市。
2009年1月入組第一個(gè)病人，2012年發(fā)表第一篇轟動(dòng)全球的學(xué)術(shù)論文，2014年正式上市。這些事情，對(duì)于貝塔醫(yī)生而言，仿佛歷歷在目。但是，翻看日歷，時(shí)間已經(jīng)過去了快10年了。有一個(gè)問題，全世界的醫(yī)生和病友都很感興趣：全球第一批接受PD-1抗體治療的病友，陸陸續(xù)續(xù)都滿5年了，他們現(xiàn)在活的怎么樣？到底有多少病友獲得了長(zhǎng)期生存、臨床治愈？
昨天，負(fù)責(zé)PD-1抗體O藥I期臨床試驗(yàn)的主要成員之一，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬癌癥中心的Scott Gettinger教授在JCO雜志上震撼發(fā)布了相關(guān)的數(shù)據(jù)。
2009年1月到2012年2月，PD-1抗體O藥的I期臨床試驗(yàn)中，一共入組了129名其他治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，接受O藥治療（劑量1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg都有）。Scott Gettinger教授帶領(lǐng)一個(gè)國(guó)際專家團(tuán)隊(duì)，將最后一次隨訪的時(shí)間鎖定在2016年11月，分布在歐美各地的這批病友進(jìn)行了細(xì)致的跟蹤和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治觯?/span>隨訪時(shí)間最短的病友都達(dá)到了58.5個(gè)月，最長(zhǎng)的病友隨訪時(shí)間已經(jīng)超過8年。貝塔醫(yī)生將他們得到的主要研究結(jié)果，向大家分享一下。
（一）入組病友診治概況
129名至少接受過1種治療方案失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，平均年齡是65歲，61%的患者是男性，57%的患者是非鱗非小細(xì)胞肺癌。69名患者檢測(cè)過EGFR突變，其中13人是EGFR突變陽(yáng)性的病人。68名患者檢測(cè)過PD-L1，其中38名患者PD-L1陽(yáng)性（PD-L1表達(dá)超過50%），13名患者PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性（PD-L1表達(dá)超過50%）。分別有33、37、59名患者接受了O藥1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，2周一次的治療。
接受治療后，這批病友的5年生存率是16%（在免疫治療沒有出現(xiàn)之前，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率是5%左右）。其中，在接受了3mg/kg，2周一次，這個(gè)后來被認(rèn)定為標(biāo)準(zhǔn)劑量的病友中，5年生存率是26%；對(duì)于那些PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性的病人，5年生存率是43%。
因此，我們可以大致的推測(cè)：PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性、接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的病友，更有可能獲得長(zhǎng)期生存。總體而言，PD-1抗體的使用，可以將晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率提高3倍！
（二）對(duì)16位超級(jí)幸存者的深入分析
截止到2016年11月，一共有16位病友（12%）在接受了O藥治療后生存時(shí)間超過了5年，其中最長(zhǎng)的病友已經(jīng)超過7年。這批超級(jí)幸運(yùn)兒，有啥與眾不同的地方呢？
16人中，有14人是吸煙者（意味著腫瘤基因突變負(fù)荷TMB比較高），75%的患者沒有EGFR基因突變，70%的患者PD-L1陽(yáng)性，50%的患者PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性。而在接受PD-1抗體治療之前，不少病友已經(jīng)接受過3種、4種甚至更多的其他治療；因此，PD-1抗體是否能讓病友長(zhǎng)期生存和病友之前接受了多少其他治療，似乎關(guān)系不大。
此外，16人中，有12人接受PD-1抗體治療后腫瘤明顯縮小，后續(xù)一直維持著療效；有2人腫瘤并沒有縮小，只是長(zhǎng)期維持穩(wěn)定、帶瘤生存；有2人接受PD-1抗體治療后疾病進(jìn)展，后續(xù)接受了其他治療，疾病控制病長(zhǎng)期生存（這2位仁兄活這么久，坦率地說功勞不能記在PD-1抗體頭上）。
有趣是的是，129名患者接受O藥治療后，有22名患者腫瘤明顯縮小，其中的12人最終療效長(zhǎng)期維持，病友生存時(shí)間超過了5年；也就是說，PD-1抗體治療起效的病友中，55%的病友長(zhǎng)期生存、臨床治愈。
（三）有趣的個(gè)案
（1） 兩位病友影像學(xué)進(jìn)展后，繼續(xù)使用PD-1抗體。第一個(gè)病友，用O藥還不到2個(gè)月，靶病灶不斷縮小，但是其他地方又出來新的病灶。該病友覺得治療是有效的，繼續(xù)用O藥，最終60%以上的病灶縮小了，并長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。該病友后續(xù)未接受任何治療，一直定期復(fù)查，疾病穩(wěn)定超過5年。后來，該病友是由于多年的慢性阻塞性肺病急性加重，又合并感染，意外身亡。另外一位病友，接受O藥治療后，影像學(xué)上提示腫瘤在增大，但是他依然堅(jiān)持用藥，后續(xù)疾病保持穩(wěn)定。
（2） 兩位病友停藥后復(fù)發(fā)，再次使用PD-1抗體，再次起效。第一位病友接受PD-1抗體治療后，不久就出現(xiàn)了腫瘤縮小，該病友用O藥滿2年后，按照臨床試驗(yàn)的最初設(shè)計(jì)，停藥了。停藥16個(gè)月后，出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)。于是，他再次接受了O藥的治療，再次治療3個(gè)月后，腫瘤再次縮小，療效維持了11個(gè)月。第二位病友第一次用藥后，也是很快出現(xiàn)了療效，用滿2年后停藥。停藥后5年多，出現(xiàn)了腸道和腦轉(zhuǎn)移。這位患者，十分幸運(yùn)，又免費(fèi)加入了另外一個(gè)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)，用藥2個(gè)月后，疾病再次緩解，目前還在治療中。
（3） 一位病友O藥配合局部治療，疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定。1名病友接受O藥治療后，疾病穩(wěn)定，保持了14個(gè)月。這時(shí)候，他右下肺的病灶開始增大，有進(jìn)展的趨勢(shì)。這位病友果斷選擇了手術(shù)治療，直接把右下肺的病灶給切了。隨后，該病友未再接受其他治療，疾病穩(wěn)定超過了5年。
ps：寫科普很辛苦，癌友看病更不易。貝塔不求打賞，底部廣告酌情點(diǎn)擊一下，給熬夜寫作的博士續(xù)一杯咖啡，感謝你的理解和支持！
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