血栓形成 (thrombosis)是指在一定條件下，循環(huán)血液中有形成分在血管內(nèi)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞,相應(yīng)部位血供障礙的病理過程。臨床上由于血栓形成引起的急性事件有急性心肌梗死，缺血性腦卒中， 肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 等，常常危及生命。下文將分別闡述血栓形成機制及治療進展。

1  血栓的形成過程及分類

血栓形成是血小板粘附在血管內(nèi)皮損傷后裸露的膠原表面，粘附的血小板釋出二磷酸腺苷（ADP）和血栓素（TX）A2促使更多的血小板粘附、聚集形成血小板血栓（血栓頭部）；內(nèi)皮損傷激活內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)，在血小板小梁之間形成纖維蛋白析出，纖維蛋白網(wǎng)之間網(wǎng)絡(luò)大量紅細胞，形成血栓體部，最后局部血流停止、血液凝固，形成血栓尾部。根據(jù)部位和血栓組分的不同，血栓可分為（1）白色血栓：發(fā)生于血流速度較快的部位（如動脈、心室），主要由血小板組成，纖維素和紅細胞含量相對較少；（2）紅色血栓：發(fā)生在血流極度緩慢或者停止之后，由纖維蛋白和紅細胞組成；（3）混合血栓：常表現(xiàn)為一個血栓不斷形成的過程。在二尖瓣狹窄和心房纖維顫動時，左心房內(nèi)形成的血栓就是混合血栓；（4）透明血栓：主要由纖維素構(gòu)成，這種血栓發(fā)生于微循環(huán)小血管內(nèi)，只能在顯微鏡下見到，故又稱微血栓。按血管種類可分為動脈性、靜脈性及毛細血管性血栓。

2  血栓形成的具體機制

2. 1  動脈血栓

在動脈血栓形成中由于動脈血壓大、流速高，故凝血酶不易在局部積蓄到有效濃度，只有在動脈粥樣硬化斑塊上粘附，聚集血小板使局部動脈管腔狹窄，才使凝血酶積蓄達到有效濃度，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，而網(wǎng)絡(luò)血細胞形成血栓。

2. 2  靜脈血栓

靜脈血栓形成系由于血液高凝和淤血，因此靜脈血栓是主要由纖維蛋白和血細胞構(gòu)成的混合血栓。血液高凝狀態(tài)目前也被稱為易栓癥，其原因可分先天性和繼發(fā)性。先天性易栓癥缺乏抗凝血酶、蛋白C和蛋白S，有抗活化的蛋白C等特點。繼發(fā)性高凝可見于惡性腫瘤，先天性心臟病，口服避孕藥，腎病綜合征和抗磷脂抗體綜合征等，長期臥床、大手術(shù)后、肥胖和靜脈曲張也是靜脈血栓形成的誘因。

2. 3  微血管血栓形成

由于微血管內(nèi)皮細胞表達組織因子或血循環(huán)中出現(xiàn)促凝物質(zhì)引起，如DIC，也可由血小板被激活形成聚集體引起，如血栓性血小板減少性紫瘢，肝素引起的血小板減少，在微血管內(nèi)形成透明栓，導(dǎo)致器官功能衰竭。

3   凝血與抗凝系統(tǒng)

3. 1  凝血系統(tǒng)

機體凝血系統(tǒng)包括凝血和抗凝兩個方面，兩者間的動態(tài)平衡是正常機體維持體內(nèi)血液流動狀態(tài)和防止血液丟失的關(guān)鍵。機體的正常止（凝）血，主要依賴于完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能，有效的血小板質(zhì)量和數(shù)量，正常的血漿凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子是生理性止（凝）血的重要成分。組織因子（tissuefactor，TF），即凝血因子Ⅲ（factorⅢ），是唯一不存在于正常人血漿中的凝血因子。它存在于血管內(nèi)皮細胞、單核細胞、巨噬細胞上，其中腦、肺、胎盤中含量豐富。炎癥、感染、內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物等可促使組織因子合成和表達，并可釋放到血漿中。各種原因引起組織因子活性的升高將會導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成，從而引發(fā)多種疾病。DIC、血栓性疾病、內(nèi)毒素血癥、惡性腫瘤時，血漿組織因子水平升高，反映凝血系統(tǒng)的激活。Falati[1]等采用共聚焦廣視野顯微鏡實時監(jiān)測活體小鼠微循環(huán)中血栓形成過程, 發(fā)現(xiàn)TF 不僅參與血栓形成的始動過程, 而且還參與血栓的不斷增大以及血栓形成的整個過程,即血栓形成是循環(huán)中的TF 不斷覆蓋在血栓表面, 反復(fù)啟動凝血, 最終使血栓不斷增加的過程。

3. 2  抗凝系統(tǒng)

體內(nèi)存在抗凝系統(tǒng)，對凝血過程進行負調(diào)節(jié)。人體最主要的抗凝系統(tǒng)包括：組織因子途徑抑制物(tissue factor pathwayinhibitor,TFPI)，屬于庫尼(Kunitz)型絲氨酸蛋白酶抑制劑家族蛋白，分為組織因子途徑抑制因子-1(TFPI-1)和組織因子途徑抑制因子-2(TFPI-2)。TFPI-1以抗凝血作用為主，主要由血管內(nèi)皮細胞合成,是體內(nèi)最強的生理性抗凝物質(zhì)。TFPI-1有276個氨基酸，由N端，3個重復(fù)的Kunitz結(jié)構(gòu)域(K1、K2和K3)和c端組成。研究顯示，TFPI-1的Kl結(jié)構(gòu)域與VⅡa因子結(jié)合，K2結(jié)構(gòu)域與因子（Xa）結(jié)合，K3結(jié)構(gòu)域沒有直接抑制蛋白酶的功能，但它和C端對于肝素和細胞表面的結(jié)合是必需的[2]。TFPI-1的K2結(jié)構(gòu)域與因子Xa結(jié)合，形成TFPI-Xa復(fù)合物；TFPI-1K1結(jié)構(gòu)域與因子VⅡa相互作用，最后形成TF-FVⅡa-TFPI-Xa四聚體，從而中斷外源性凝血途徑級聯(lián)反應(yīng)[3]。Golino 等[4]研究表明，TFPI基因反向轉(zhuǎn)錄DNA（cDNA）轉(zhuǎn)染動脈內(nèi)皮細胞后,可有效阻止血管內(nèi)血栓形成，說明TFPI對血栓性疾病具有很好的治療作用。近年發(fā)現(xiàn)應(yīng)用重組TFPI（rTFPI）治療可減少血栓形成[5]，而且rTFPI治療膿毒血癥的Ⅱ期臨床實驗也取得了良好結(jié)果。

組織因子途徑抑制因子-2(tissue factor pathway inhibitor 2，TFPI-2)也稱為胎盤蛋白-5(placentaprotein 5，PP5)[6]或細胞基質(zhì)聯(lián)合絲氨酸蛋白酶抑制物(matrix associated serine proteaseinhibitor，MSPI)。TFPI-2是相對分子質(zhì)量為32 000的絲氨酸蛋白酶抑制物,由脈管系統(tǒng)細胞（內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞）合成，并沉積在這些細胞的細胞外基質(zhì)里。TFPI-2為廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，能有效地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、纖溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、組織蛋白酶等多種蛋白水解酶的活性，在維持細胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)完整、抑制腫瘤細胞浸潤轉(zhuǎn)移方面起著重要作用。TFPI-2基因分布廣泛,在人類肝臟、腎臟、心臟、骨骼肌等正常組織中有著高度表達,而在腫瘤組織中的表達則降低。這是因為癌基因的激活下調(diào)了TFPI-2的表達[7]。

TFPI-2的抗凝作用：TFPI-2通過結(jié)合并滅活TF/Ⅶa復(fù)合物減少凝血酶的生成，同時也抑制Ⅹa因子，而且這些作用可以被肝素大大增強[8]；TFPI-2通過抑制纖溶酶，間接抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[9]。而MMPs參與降解ECM，促進動脈粥樣化斑塊不穩(wěn)定，并趨向破裂的過程。TFPI-2對動脈粥樣硬化也有保護作用。除內(nèi)皮細胞表達TFPI2外，在動脈粥樣硬化組織中，TFPI-2還表達于巨噬細胞、T淋巴細胞和平滑肌細胞。其表達量與MMP水平呈反向關(guān)系，大量匯聚了巨噬細胞的基質(zhì)降解區(qū)和斑塊破裂區(qū)只有少量的TFPI-2,而集中了大量的MMP。顯然TFPI-2對動脈粥樣硬化斑有保護作用[10]。

抗凝血酶Ⅲ是血漿中一種絲氨酸蛋白酶抑制物（serine proteaseinhibitor），因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Xa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基，都屬于絲氨酸蛋白酶（serineprotease）?？鼓涪蠓肿由系木彼釟埢?，可以與這些酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合，這樣就“封閉”了這些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以與一分子凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，從而使凝血酶失活。蛋白C系統(tǒng)是體內(nèi)另一重要的生理性抗凝物,分子量為62000，它由肝合成，并有賴于維生素K的存在。蛋白質(zhì)C以酶原形式存在于血漿中，凝血酶與凝血酶調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合使蛋白C激活成為活化的蛋白C(APC)。激活的蛋白質(zhì)C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ，限制因子Χa與血小板結(jié)合，增強纖維蛋白的溶解。

4  血栓治療進展

血栓性疾病防治的目的在于改善高凝狀態(tài)、再疏通或重建血流通路，以防止組織缺血、壞死。在制定抗血栓形成的治療策略時，首先要注意受累的部位是靜脈或是動脈循環(huán)系統(tǒng)；血管受累的程度與部位；血栓形成的擴展，栓塞或復(fù)發(fā)的危險性；以及抗血栓形成治療與出血的相對利弊。動脈血栓治療側(cè)重抗血小板治療，應(yīng)用抗血小板藥如阿司匹林、氯吡格雷等可減少動脈血栓的發(fā)生；而靜脈血栓形成主要為血液瘀滯和高凝所致，因此應(yīng)增加活動和使用抗凝血藥如華法林、肝素，而且應(yīng)該注意有無易栓癥。由于血栓形成后隨著時間的遷延纖維蛋白向結(jié)締組織轉(zhuǎn)化，因此溶栓藥的使用愈早愈好。

4. 1  抗血小板藥

抗血小板藥可抑制血小板粘附聚集功能，從而產(chǎn)生抗血栓的效應(yīng)。根據(jù)其作用機制分為2類：抑制血小板代謝類藥物和血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑。臨床上常用的抗血小板藥有阿司匹林、 氯吡格雷、糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，這是目前為止作用最強的一類抗血小板藥，如阿昔單抗、埃替非巴肽及替羅非班等。西洛他唑，是一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑,通過抑制磷酸二酯酶活性和阻礙cAMP降解，導(dǎo)致cAMP濃度在血小板和血管內(nèi)上升,具有抑制血小板聚集及血管擴張作用,防止血栓形成和血管阻塞[11]。

4. 2  抗凝血藥

治療靜脈血栓以抗凝血藥為主?？鼓幱懈嗡亍⒌头肿痈嗡?、華法林 、水蛭素(凝血酶的直接抑制劑) 、重組水蛭素、硫酸皮膚素、fondaparinuxsodium和Ximelagatran等。其中重組水蛭素、fondaparinux sodium和Ximelagatran為近年發(fā)展的新型抗凝藥。在體內(nèi)，fondaparinux[12,13] 選擇性與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)上的戊聚糖結(jié)合位點結(jié)合，使得ATⅢ的構(gòu)象發(fā)生不可逆改變,使其抗Xa因子的活性增強300倍。Xa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點，fondaparinux對Xa因子的選擇性抑制作用使凝血反應(yīng)在其核心步驟被阻斷，從而防止了血栓的形成和發(fā)展。Ximelagatran[14]是與凝血酶活性位點直接結(jié)合并產(chǎn)生抑制作用的前體藥物，經(jīng)小腸吸收后迅速被轉(zhuǎn)化為美拉加群（Melagatran），美拉加群與凝血酶結(jié)合，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白。Ximelagatran抗凝反應(yīng)的可預(yù)測性良好,不需要凝血監(jiān)測。

4. 3  溶血栓藥

溶血栓藥靜脈輸注或?qū)Ч芫植坑盟幎伎墒寡茉偻āＫ淖饔檬鞘估w溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，后者溶解血栓中已形成的纖維蛋白，較抗凝療法更為直接而有效。最好在血栓形成后1～2天內(nèi)使用。用于臨床藥物有鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)、和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA)等。第三代溶栓藥：此類藥的優(yōu)點可使其滴注的速度更快,專一性更強。包括：瑞替普酶、孟替普酶、替尼普酶等。另外還有新開發(fā)的溶栓藥：安克洛酶于1999年在英國上市，它可降低血液粘稠度；DSPA-α1為一種天然溶栓藥，溶栓能力與t-PA 相同，但有更高的纖維蛋白特異性，目前已進入Ⅱ期臨床試驗[15]。