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計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的原理及應(yīng)用

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的原理及應(yīng)用

劉景陶劉映雪

015000內(nèi)蒙古巴彥淖市河套學(xué)院內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院)

摘要:

進(jìn)入21世紀(jì),現(xiàn)代科學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的運(yùn)用,不斷改進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和方法;化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué),信息處理和轉(zhuǎn)換的根本變革,分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、藥理化學(xué)、藥理學(xué)的發(fā)展和交叉滲透,特別是與計(jì)算機(jī)科學(xué)的融合,產(chǎn)生了把計(jì)算機(jī)的模擬技術(shù)應(yīng)用于新藥的研究和開發(fā)的新型方法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(computer aided drug design CADD)是以計(jì)算機(jī)的數(shù)值計(jì)算、邏輯判斷、圖形處理和數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)與功能為載體,運(yùn)用化學(xué)和生物信息學(xué)提供的信息資源,直接模建戓間接虛擬靶點(diǎn)圖像,根據(jù)分子匹配理論和計(jì)算化學(xué)方法,模擬和計(jì)算受體與配體的相互作用,并對(duì)藥物研發(fā)的各個(gè)階段進(jìn)行輔助解釋和預(yù)測(cè),設(shè)計(jì)出有效的先導(dǎo)物,再對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行優(yōu)化與改造。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)既可用于先導(dǎo)物的衍生,也可以用于先導(dǎo)物的優(yōu)化,是實(shí)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)和基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)手段。

關(guān)鍵詞 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 藥物設(shè)計(jì)

一.在基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)中的作用和意義

基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)SBDD)的基本出發(fā)點(diǎn)是針對(duì)藥物作用靶點(diǎn)和藥物分子的結(jié)構(gòu)、功能及與藥物作用方式,來設(shè)計(jì)作用專一、活性強(qiáng)、不良反應(yīng)少的新藥。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)將SBDD的思路以計(jì)算機(jī)方法加以實(shí)現(xiàn),為藥物設(shè)計(jì)提供了理論思維形象化的表達(dá)及強(qiáng)有力的基本工具和手段。

隨著生物大分子結(jié)構(gòu)測(cè)定和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步,SBDD得以快速發(fā)展,并且趨于定向化和合理化,減少了尋找新藥的盲目性和偶然性,提高了藥物設(shè)計(jì)的成功率,節(jié)省了新藥開發(fā)工作的人力、物力和財(cái)力。

二.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)原理

隨著理論計(jì)算技術(shù)、X射線晶體學(xué)、核磁共振等結(jié)構(gòu)生物學(xué)測(cè)定技術(shù)的逐漸成熟,已經(jīng)可以獲得研究對(duì)象的三維結(jié)構(gòu)信息。藥物、生物大分子以及藥物-生物大分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)能以實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得,也能以理論計(jì)算方法得到,并可以通過計(jì)算機(jī)模擬。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)用分子模擬軟件分析受體大分子結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)性質(zhì),如靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵作用位點(diǎn)分布等信息。考查配體小分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征,尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子,識(shí)別得到分子形狀和理化性質(zhì)與受體作用位點(diǎn)相匹配的分子,設(shè)計(jì)和優(yōu)化并測(cè)試這些分子的生物活性,從而確定具有生物活性的目標(biāo)化合物。經(jīng)過多次循環(huán),最終發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物。

三.利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)原理進(jìn)行虛擬篩選

發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物是藥物發(fā)現(xiàn)的目標(biāo),藥物篩選是現(xiàn)代藥物開發(fā)流程中檢驗(yàn)和獲取具有特定生理活性化合物的一個(gè)步驟,是指通過規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)手段從大量化合物或者新化合物中選擇對(duì)某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的化合物的過程。隨著計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的成熟,便產(chǎn)生了通過計(jì)算機(jī)的模擬手段進(jìn)行虛擬篩選(virtual screening,VS)技術(shù)。虛擬篩選是針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)模型,從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中,搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合QSAR模型的化合物,進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。虛擬篩選是將藥物篩選過程在計(jì)算機(jī)上模擬,從上百萬個(gè)分子中,發(fā)現(xiàn)有潛在的化合物,對(duì)化合物可能的活性作出預(yù)測(cè),進(jìn)而對(duì)有可能成為藥物的化合物進(jìn)行有針對(duì)性的實(shí)體篩選。虛擬篩選的對(duì)象是化合物數(shù)據(jù)庫(kù),這個(gè)數(shù)據(jù)是虛擬化的,避免了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)篩選帶來的財(cái)力、精力、時(shí)間上的消耗,大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量,縮小了藥物研發(fā)的周期和投入,減少了藥物開發(fā)成本。同時(shí),在篩選過程中考慮化合物分子的藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性等,使篩選具有更高的內(nèi)涵。虛擬篩選被應(yīng)用于藥物活性化合物的發(fā)現(xiàn)及并行算法,實(shí)現(xiàn)了虛擬篩選的高通量化,進(jìn)而對(duì)比較有可能成為藥物的化合物進(jìn)行有針對(duì)性的實(shí)體篩選。虛擬篩選技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)今藥物研發(fā)的重要手段。

四.分子模擬(molecularmodeling

利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)進(jìn)行分子模擬的技術(shù)稱為計(jì)算機(jī)分子模擬,簡(jiǎn)稱分子模擬。通過分子模擬,可以進(jìn)行直觀、可視化的藥物設(shè)計(jì);通過對(duì)分子形狀和方位進(jìn)行運(yùn)動(dòng)操作,可觀察藥物與靶點(diǎn)的相互作用,判斷靶點(diǎn)分子可能的結(jié)合位點(diǎn),還能對(duì)藥物分子進(jìn)行整修,提出改善藥物的藥效學(xué)和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的改良方案。

五.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的意義

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)作為分析工具(數(shù)據(jù)挖掘)和新想法的來源(理性分子設(shè)計(jì)),為藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要的依據(jù)和支撐;這種設(shè)計(jì)方式完全是在計(jì)算機(jī)上通過軟件進(jìn)行模擬計(jì)算,成為藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑;完全打破傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)依賴于大量的實(shí)驗(yàn)篩選、并行的化學(xué)合成的方式;計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的引入對(duì)整個(gè)研發(fā)過程都有一定的輔助作用,甚至成為推動(dòng)藥物研發(fā)或者決定藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素和主要途徑。

六.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的思路

作為探索新藥開發(fā)的高效研究方法和有效的技術(shù)手段,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)通過虛擬篩選與分子對(duì)接技術(shù),揭示藥物與機(jī)體靶標(biāo)的作用機(jī)制,探索藥物靶點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu),最終目標(biāo)是設(shè)計(jì)具有顯著生物活性的藥物分子。即所設(shè)計(jì)分子能選擇性地與某一靶標(biāo)結(jié)合,或者能同時(shí)對(duì)多個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行預(yù)期的活性的調(diào)節(jié)作用。

七.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)研究的方向

圍繞藥物研究的兩大對(duì)象藥物和受體,自20世紀(jì)80年代起,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相關(guān)領(lǐng)域得到迅速發(fā)展,各種算法軟件日新月異。根據(jù)受體是否已知和活性數(shù)據(jù)是否定量,所有研究均可以歸屬于虛擬小分子生成、大分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、定量構(gòu)效關(guān)系、藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接、全新藥物設(shè)計(jì)和動(dòng)態(tài)模擬(分子動(dòng)力學(xué)/隨機(jī)動(dòng)力學(xué)/蒙特卡洛)等七大研究方向。

在虛擬篩選時(shí),需要產(chǎn)生大量的候選分子,這個(gè)需求導(dǎo)致產(chǎn)生了虛擬小分子生成研究領(lǐng)域;受實(shí)驗(yàn)測(cè)定的限制,大量的受體結(jié)構(gòu)信息需要利用計(jì)算機(jī)模擬的方法得到,這就催生了大分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)研究領(lǐng)域;早期受體結(jié)構(gòu)信息缺乏,但是圍繞著同一受體或者疾病已經(jīng)獲得多個(gè)小分子活性信息,根據(jù)該活性信息是否為定量信息,分別發(fā)展出定量的構(gòu)效關(guān)系和半定量的藥效團(tuán)模型兩個(gè)研究領(lǐng)域;隨著近年來受體結(jié)構(gòu)信息逐漸增多,誕生了分子對(duì)接技術(shù);與此同時(shí),隨著片斷組織學(xué)及前面幾個(gè)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的成熟發(fā)展及改進(jìn),催生了全新藥物設(shè)計(jì)技術(shù);動(dòng)態(tài)模擬(分子動(dòng)力學(xué)/隨機(jī)動(dòng)力學(xué)/蒙特卡洛)是非常特殊的技術(shù),盡管該方法不能直接判斷出某分子是否為藥物候選分子,但是在前面六個(gè)技術(shù)中需要都會(huì)用到該方法,特別是在含有大分子結(jié)構(gòu)時(shí),它是對(duì)整個(gè)分子體系進(jìn)行優(yōu)化使其達(dá)到某個(gè)合理結(jié)構(gòu)狀態(tài)不戓缺的方法。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)以其特有的高效便捷等特點(diǎn),為藥物設(shè)計(jì)提供新的思路和創(chuàng)新途徑;為藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供技術(shù)保障;也為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和生物學(xué)驗(yàn)證提供了理論指導(dǎo)。通過藥物設(shè)計(jì)軟件可以從理論深度解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、得到實(shí)驗(yàn)無法得到的微觀數(shù)據(jù),并根據(jù)研究結(jié)論做出最佳決策,使藥物發(fā)現(xiàn)更經(jīng)濟(jì)有效;增強(qiáng)對(duì)科學(xué)研究的深度,從而提高科研和論述水平;通過模擬計(jì)算、指導(dǎo)實(shí)驗(yàn),避免實(shí)驗(yàn)的盲目性,從而節(jié)省實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的投入,并縮短研究周期。

主要參考文獻(xiàn)

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2. 朱瑞新.《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)》.[M].大連理工大學(xué)出版社.2011

3. 仇綴百.《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》.[M].2.高等教育出版社,2008

4. 高祖新.《醫(yī)藥數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法》.[M].4.人民衛(wèi)生出版社,2007

5. 李曉玲.《醫(yī)學(xué)信息檢索與利用》.[M].4.復(fù)旦大學(xué)出版社,2009

6. 吳梧桐.《生物化學(xué)》.[M].6.人民衛(wèi)生出版社,2007

7.袁身剛.《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)》.[J].科學(xué)前沿.1995年,笫5期:28—31頁(yè)

劉景陶

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