男女通吃的“婦科病” 來自中科院物理所 00:00 12:05
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子宮頸癌發(fā)病率僅次于乳腺癌，近來發(fā)病率和死亡率均上升，且近年呈明顯的年輕化趨勢。臨床已經證實，持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染是引起宮頸癌和癌前病變最重要的因素，99.7%的宮頸癌患者HPV呈陽性，可以說宮頸癌是HPV感染嚴重的并發(fā)癥，這成為HPV疫苗的研發(fā)的依據。避免HPV感染是保護女性遠離宮頸癌最重要的預防方法，因此預防性應用HPV疫苗的問世，使預防宮頸癌的時間點大大提前，由宮頸篩查為主的二級預防轉為一級預防，具有劃時代的意義，開啟了HPV疫苗時代。目前，預防性HPV疫苗在全球已有180多個國家獲得批準使用。
HPV 是嗜上皮性的雙鏈閉環(huán)小分子DNA 病毒，基因長約8 kb，具有高度宿主特異性和傳染性，只感染皮膚和黏膜。高危型HPV感染后，其DNA可整合至宿主基因，導致E2基因的失活及E6和E7基因大量表達。過度表達的E6、E7蛋白分別與抑癌蛋白p53、pRb相結合，誘導p53和pRb蛋白失活，抑制p53和pRb蛋白對細胞周期的負調控作用，使表達了E6和E7蛋白的黏膜細胞過度增殖，最終發(fā)展為腫瘤[1]。HPV感染不僅能引起子宮頸癌，還可引起肛門生殖器癌和生殖器疣；另外，乳腺癌和頭頸部惡性腫瘤的發(fā)生也與HPV感染有關[2]。
目前已發(fā)現的100多種HPV亞型中，根據其致癌的能力分為高危型和低危型。低危型包括：HPV611、30、39、42、43 型等，主要引起肛門皮膚及男性外生殖器，女性大小陰唇，尿道口，陰道下段的良性外生性疣類病變及低度宮頸上皮內瘤變等；高危型包括：HPV16、18、31、33、35、45、51、52、56、58 型和HPV61型，主要誘發(fā)生殖器癌，宮頸癌及病變，其中HPV16,18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和66型13種被確認具有明確的致癌性,會導致子宮頸癌的發(fā)生[3]。在不同的國家,常見HPV 感染亞型有所區(qū)別,（全球大樣本分析數據顯示70%的宮頸癌的HPV感染與HPV16、18型相關)[4]。在全球范圍內最常見的8 種亞型(16、18、31、33、35、45、52 和58 型)約占感染的91%,在中國陽性率最高的三個亞型分別為HPV16(4. 82%)、HPV52(4. 52%)、HPV58(2. 74%)[5] 。在美國，子宮頸癌約66%的由HPV16、18型感染導致，另外15%的子宮頸癌由HPV31、33、45、52和58型感染導致；對于子宮頸上皮內瘤變（cervicalintraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ及以上病變（CINⅡ ），50%～60%由HPV16、18 型感染引起，25%由HPV31、33、45、52、58型感染引起；約90%的生殖器疣由HPV6、11型感染引起[6]。
HPV感染主要以性傳播為主，據統(tǒng)計性活躍期婦女HPV 感染率可達50% ~80%，感染了HPV就一定發(fā)展為宮頸癌嗎？,不是的，50% ~90%感染可在感染后的數月至2 年內依靠自身免疫得以將其清除,不會導致宮頸癌的發(fā)生。只有高危型HPV（HPV16、18型） 持續(xù)感染（定義為：間隔一年以上連續(xù)2次檢測出同一高危型的HPV）才會進展為宮頸上皮內瘤變，進一步發(fā)展為宮頸癌的可能。因此，一般的HPV感染以門診隨訪為主，無須特殊藥物處理。
HPV疫苗的效價分型，及其有效性。
目前被美國藥監(jiān)局FDA認證的預防性HPV疫苗共有3種，分別由美國默沙東公司,英國葛蘭素史克公司先后于2006、2007年分別生產的4價疫苗（針對HPV6、11、16、18型）及2價疫苗（針對HPV16、18型）獲準上市，該疫苗對宮頸癌的總保護率約為70%，HPV16/18 相關宮頸病變的保護率可以達到98% ~100% [7] 。最新一代的為美國默沙東公司研制的9 價HPV 疫苗( 抗HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)于2014年，已通過Ⅲ期臨床試驗，當年的12月14日經美國FDA批準上市；該疫苗將宮頸癌的保護率從70%提高至90% [8] 。Luck鄄et 等通過臨床試驗認為該疫苗對宮頸癌的保護率為88%。9 價HPV 疫苗不僅可以預防宮頸癌的發(fā)生,對外陰、陰道疾病也有一定的預防作用。Joura對注射9 價HPV 疫苗和4 價HPV 疫苗的人群進行對比,發(fā)現其宮頸、外陰、陰道疾病發(fā)生率分別為0. 01% 和0. 16%。但也有學者認為9 價HPV 疫苗比起4 價HPV 疫苗只增加了為數不多的作用[9] 。2016年7月18日，英國葛蘭素史克公司宣布，其2價疫苗獲得中國FDA的上市許可，成為中國大陸首個獲批的預防子宮頸癌的HPV疫苗，疫苗的相繼問世，具有劃時代的意義，開啟了HPV疫苗時代，是人類首次嘗試通過疫苗消滅的惡性腫瘤的一大壯舉。同時也是中國進入HPV預防之路的一個里程碑事件。由于持續(xù)HPV感染進展為宮頸癌的過程可長達15-20年，距離世界上第一支預防宮頸癌的HPV疫苗才上市10年，我國于2016年批準了2價疫苗的上市，第一個以宮頸癌發(fā)生率為研究終點的臨床實驗數據要到2020年才能獲得，現隨訪時間不足，無法評估疫苗的遠期效率。
表1 2價、4價及9價HPV疫苗預防的疾病種類及有效率
疫苗
HPV型別
預防的疾病種類
有效率
2價
HPV16、18型
HPV16、18型相關的子宮頸癌、CINⅠ～Ⅲ及子宮頸原位腺癌
HPV16、18型相關疾病：98.1%
四價
HPV 6、11、16、18型
女性的HPV6、11、16、18型相關的子宮頸癌、外陰癌、
陰道癌及CINⅠ～Ⅲ、子宮頸原位腺癌、VINⅡ～Ⅲ、
VaINⅡ～Ⅲ；男性的陰莖上皮內瘤變Ⅰ～Ⅲ及陰莖癌；
女性和男性的生殖器疣、生殖器上皮內瘤變、肛門癌
HPV6、11、16、18型相關疾病：接近
100%；男性外生殖器疾病：
90.4%
九價
HPV 6、11、16、18、31、33、
45、52、58型
女性的HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型相關的子宮
頸癌、外陰癌及陰道癌、CINⅡ～Ⅲ、子宮頸原位腺癌、
VINⅡ～Ⅲ、VaINⅡ～Ⅲ；男性的陰莖上皮內瘤變Ⅰ～Ⅲ
及陰莖癌；女性和男性的生殖器疣、生殖器上皮內瘤變、
肛門癌
HPV6、11、16、18型相關疾?。撼^99%；
HPV31、33、45、52及58型相關疾?。?div style="height:15px;">
96.7%
注：CIN：子宮頸上皮內瘤變；VIN：外陰上皮內瘤變；VaIN：陰道上皮內瘤變
疫苗接種的最佳時機。
HPV感染主要以性傳播為主要途徑，從疫苗預防效果及衛(wèi)生經濟學角度而言，最佳接種人群為尚未發(fā)生性行為的年青女孩，在初次性生活前接種HPV疫苗更為有效，子宮頸癌和癌前病變的發(fā)生率能夠降低80%-90%。由于各國女性發(fā)生初次性行為的年齡各不相同，所以各國推薦的最佳時機也不近相同，全球范圍內是9-45歲，美國免疫實踐咨詢委員會（AdvisoryCommittee on Immunization Practices，ACIP）和ACOG 推薦，將女孩和男孩在11～12歲的目標年齡為最佳年齡，這對未感染者提供最大的保護作用，以幫助其減少HPV感染相關的生殖器癌和生殖器疣的發(fā)生率。此外，疫苗接種后所產生抗體的水平的高低與接種時的年齡相關，即接種HPV 疫苗時的年齡越小，疫苗所產生的抗體水平越高，5 ~15 歲人群接種疫苗后產生的抗體滴度是16 ~26 歲人群的2倍。雖然不知道這種強的免疫應答是否會增加疫苗的有效性，但這可能是支持9～14歲的女孩早期接種HPV疫苗的另一個原因。ACOG推薦分別于0、1～2和6個月注射3針劑疫苗，雖然WHO建議年齡在9～13歲的人群中采用簡化的兩劑型接種計劃，但考慮到免疫應答的強度及有效抗體的持續(xù)時間，目前這種兩劑型接種方式在任何年齡段均不被ACIP或ACOG所推薦[10]。此外考慮先前的性生活不可能接觸到疫苗覆蓋的所有HPV亞型，因此，在26歲前無論是否有性生活或暴露于HPV，均建議接種HPV疫苗[11]。即使患者的HPV DNA檢測結果陽性也建議接種疫苗，隨著初次接種年齡的增加，疫苗的有效性逐漸降低。2016 年,ACIP 將9 價HPV 疫苗列入成人免疫接種計劃中,但只建議26 歲以下的成年人使用。
疫苗接種的安全性
目前全球中超過6 000萬劑的HPV疫苗已被應用，據疫苗不良事件報告系統(tǒng)統(tǒng)計的數據中，并沒有表明疫苗接種后出現任何嚴重的不良反應。美國FDP和CDC對HPV疫苗的檢測從未間斷，其共同觀點是HPV是安全的，其獲益遠遠大于風險。因為HPV病毒中L1蛋白利用重組技術形成的非病毒樣顆粒作為HPV疫苗中的抗原，該疫苗中的抗原只含有蛋白質成分而不含核酸，故可達到預防作用而無致癌風險。雖然嚴重發(fā)生嚴重不良反應的發(fā)生率很低，為0.2%-0.3%,仍不能忽視。在臨床研究中，常見的不良反應包括：包括疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢，全身不良反應主要包括頭痛、發(fā)熱、惡心、頭暈、眼花，以注射部位不良反應（局部疼痛，紅腫等）最為常見。4價疫苗與9價HPV疫苗相比，后者其注射部位腫脹、紅斑的發(fā)生率較高，且隨劑型次數增加其發(fā)生率逐漸升高；除此之外，9價疫苗和4價疫苗有同樣的安全性[13]。HPV疫苗的禁忌癥包括：妊娠婦女，接種期間避免妊娠；對疫苗任何成分的過敏者，據離世界上第1支可以預防子宮頸癌的HPV疫苗上市已10年，其安全性已在大范圍臨床應用及藥物警戒數據中得到肯定[14]。我國2016年終于批準了2價HPV疫苗的應用，而審批周期長的原因在于對疫苗有效性的判定標準及安全性需要進一步考慮。
特殊人群是否能注射疫苗
HPV疫苗是否對妊娠期間有影響，妊娠期間誤運用與不良妊娠結局或胚胎畸形間有無直接關系，答案是否定的，研究表明注射HPV疫苗尚未發(fā)現對育齡期婦女生育產生不良影響，不會導致流產風險及胎兒畸形率等不良妊娠結局風險增加，美國婦產科協(xié)會仍不建議在妊娠期間接種HPV疫苗，也不推薦疫苗接種前常規(guī)進行妊娠檢測。對于妊娠期間無意中接種HPV疫苗的情況，目前可獲得的安全方面的數據還是令人欣慰的。如果疫苗接種開始后發(fā)現被接種者已妊娠，則該流程的后續(xù)接種應等到分娩后再完成。哺乳期的婦女可以接受任何種類的HPV疫苗，因為對母親和嬰兒，滅活疫苗如HPV疫苗不影響母乳喂養(yǎng)的安全性。免疫抑制的存在并不是HPV疫苗接種的禁忌證，例如HIV感染或器官移植患者，但免疫功能低下患者的免疫應答可能不太有效。目前，較為爭議的問題在于接種HPV疫苗前是否需排除妊娠。雖然不推薦孕期接種HPV疫苗，且目前為止孕期誤接種疫苗尚未發(fā)現嚴重并發(fā)癥或合并癥，因此，美國在疫苗接種前不常規(guī)進行妊娠檢測[15]。結合我國基本國情、計劃生育現狀以及美國在接種流程中發(fā)現妊娠時需推遲后續(xù)劑型接種時間，因此，在接種HPV疫苗前，是否常規(guī)進行妊娠檢測，需討論后再決定?？紤]到免疫系統(tǒng)疾病或器官移植等患者需長期服用免疫抑制劑，免疫應答的功能降低，因此，可在應用免疫抑制劑的非急性疾病期接種HPV疫苗，但接種后建議復查抗體滴度以評估免疫的有效性[16]。
我國后疫HPV疫苗時代關注的幾個問題
①全球范圍內目前疫苗接種率仍然偏低，我國于2016年7月18日經FDA在大陸上市,目前對疫苗的知曉率，認識度以及婦產科醫(yī)師和其他接種服務提供者應對HPV 疫苗接種的安全性及益處對父母及被接種者宣教力度不足。即使在最早上市HPV 疫苗的美國,當前只有50% 的少女(<13 歲)接種了HPV 疫苗 。這可能與人們對HPV與宮頸癌關系的認識不足有關。
②定期宮頸細胞學檢查不可缺少。HPV 疫苗及定期宮頸細胞學檢查是預防宮頸癌的最有效措施。對于部分年長并感染HPV 的婦女當前尚不能證明能從HPV 疫苗獲益,同時目前疫苗不能涵蓋所有HPV 類型感染造成的宮頸癌,多價疫苗的接種率較低,HPV疫苗的有效保護期尚無結論,因此持續(xù)性的宮頸癌篩查是很有必要的,這有助于在癌前病變的階段及時治療,防止發(fā)展成為侵襲性的腫瘤。
③國內近期批準上市的HPV疫苗是針對16及18型的2價疫苗，而中國高危HPV感染最常見的是16，52及58型，因此多價疫苗上市才能獲得更多益處，加上各地經濟發(fā)展水平差距很大，短期內無法實施國家HPV疫苗計劃，因此HPV疫苗的推廣及普及任重而道遠。
本期節(jié)目到這里就要告一段落了~非常高興HPV 疫苗在我國獲上市批準，這是醫(yī)學和公共衛(wèi)生領域的重大突破，其可能改變半個多世紀以來形成的以二級預防（子宮頸癌篩查）為主的子宮頸癌預防模式，使子宮頸癌一級預防（疫苗接種）成為現實，將促成全新的子宮頸癌預防體系的構建。目前，我國獲批上市的僅有國外疫苗，我國自主研發(fā)的 HPV 疫苗也已進入臨床試驗階段，我們對國產疫苗充滿信心并拭目以待。
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