編者按：
2013 年，癌癥免疫治療被 Science 雜志評(píng)選為年度十大科學(xué)突破之首。隨著研究的持續(xù)深入，癌癥研究逐漸與其它學(xué)科交織在一起。
最新的研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的菌群對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)控或會(huì)直接影響癌癥治療效果。這背后的機(jī)制是什么？我們能否刻畫出有利于免疫反應(yīng)的微生物組特征？益生菌在癌癥免疫治療中能扮演什么角色？
今天，我們特別編譯了 Nature Review Immunology 發(fā)表的關(guān)于微生物組與癌癥免疫治療的文章，一起與 6 位專家探討上述問題。希望本文能夠?yàn)橹T位讀者帶來一些啟發(fā)。
能否利用微生物來增強(qiáng)免疫治療療效？
當(dāng)前，我們?cè)阼b定微生物如何塑造癌癥的免疫反應(yīng)上興致正濃。在不同癌癥類型及后續(xù)的癌癥免疫治療中，小鼠和人體的各種試驗(yàn)將特定共生菌群與更好的（或更壞的）預(yù)后聯(lián)系了起來。
然而，這其中涉及到的機(jī)制仍未明了，甚至存有爭議。在本文中，Nature Review Immunology 邀請(qǐng)了這一領(lǐng)域中 6 位頂尖科學(xué)家分享他們對(duì)本領(lǐng)域中一些關(guān)鍵問題及挑戰(zhàn)的看法。
一睹 6 位科學(xué)家的真容：
第一位：B. Brett Finlay
B. Brett Finlay（以下簡稱 B.B.F.）是英屬哥倫比亞大學(xué)邁克爾史密斯實(shí)驗(yàn)室的教授，他的研究興趣集中在分子水平上的宿主—微生物互作，B.B.F.發(fā)表了 500 余篇文章。同時(shí)，他也是 Let Them Eat Dirt 一書的共同作者。
第二位：Romina Goldszmid
Romina Goldszmid（以下簡稱 R.G.）是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家癌癥研究所綜合癌癥免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究員和炎癥細(xì)胞動(dòng)力學(xué)主任。
在阿根廷布宜諾斯艾利斯大學(xué)獲得博士學(xué)位后，R.G.在 NIH 的國家感染性疾病和過敏研究所完成了博士后訓(xùn)練。她對(duì)研究骨髓細(xì)胞在癌癥和感染中的發(fā)育、分化和功能上有著深厚的興趣。R.G.實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前的工作旨在剖析腫瘤中的骨髓細(xì)胞庫，確定它們?cè)谥委熜Ч系呢暙I(xiàn)，揭示微生物組調(diào)節(jié)其功能的機(jī)制。
第三位：Kenya Honda
Kenya Honda（以下簡稱 K.H.）是慶應(yīng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，同時(shí)也是日本 KIREN 綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)中心的團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)。K.H.的實(shí)驗(yàn)室一直致力于使用悉生動(dòng)物模型闡明和解釋腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)之間的互利關(guān)系。
第四位：Giorgio Trinchieri
Giorgio Trinchieri（以下簡稱 G.T.）是 NIH 國家癌癥研究所癌癥研究中心綜合癌癥免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任，是 NIH 的杰出研究員。
多年以來，他的研究聚焦于炎癥、先天性抵抗和獲得性免疫的互作，以及促炎細(xì)胞因子和干擾素在調(diào)節(jié)造血、先天性抵抗、抗感染和腫瘤免疫的作用上。G.T.的實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前聚焦于炎癥、先天性抵抗、免疫和共生菌群在致癌、癌癥進(jìn)展和癌癥預(yù)防或治療上的作用。
第五位：Jennifer Wargo
Jennifer Wargo（以下簡稱 J.W.）是德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的腫瘤外科和基因組醫(yī)學(xué)教授。她是創(chuàng)新微生物組和轉(zhuǎn)化研究（PRIME-TR）項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。她因其對(duì)癌癥免疫治療和微生物組研究的貢獻(xiàn)而受到國際認(rèn)可。
第六位：Laurence Zitvogel
Laurence Zitvogel（以下簡稱 L.Z.）是巴黎薩克雷大學(xué)的全職教授，同時(shí)也是法國古斯塔夫魯西腫瘤免疫學(xué)項(xiàng)目的科學(xué)主管以及法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院的研究主任。L.Z.在癌癥免疫學(xué)和免疫治療領(lǐng)域中做出了貢獻(xiàn)，并且是癌癥免疫原性細(xì)胞死亡和腸道菌群概念的先行者。
以下為全文翻譯：
Q1：不斷有證據(jù)表明某些微生物會(huì)對(duì)癌癥免疫反應(yīng)產(chǎn)生積極或消極影響。微生物是如何塑造免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響抗腫瘤免疫的，您能否評(píng)論下我們對(duì)此機(jī)制的理解？
B.B.F：毫無疑問，微生物能塑造免疫系統(tǒng)。在生命早期，它們的影響最為突出，此時(shí)它們能推動(dòng)免疫系統(tǒng)向過敏性或非過敏性方向發(fā)展，進(jìn)而影響許多免疫介導(dǎo)性疾病的易感性，如哮喘、食物過敏及濕疹。
小鼠上同樣有顯著證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)的諸多方面在生命后期會(huì)通過依賴于微生物的過程被改變，例如分節(jié)絲狀菌。
然而，當(dāng)前嚴(yán)重缺乏對(duì)這些過程機(jī)制上的理解。盡管有關(guān)于潛在機(jī)制的蛛絲馬跡，但是，目前，在機(jī)制上，我們?nèi)圆焕斫馕⑸锸侨绾斡绊懣鼓[瘤免疫的。
R.G.：我同意 Brett，我們?nèi)詻]有清晰地理解機(jī)制。多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，細(xì)菌及其產(chǎn)物和/或其代謝組分會(huì)通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)組分來影響腫瘤免疫：
● 細(xì)菌及其產(chǎn)物或可靶向骨髓細(xì)胞（例如，它們能激活抗原呈遞細(xì)胞進(jìn)而幫助啟動(dòng)抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)[1~4]，調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和活性氧的產(chǎn)生，或者調(diào)控骨髓細(xì)胞免疫抑制活動(dòng)[5]）；
● 細(xì)菌可能可以作為抗原庫，利用分子擬態(tài)（即識(shí)別細(xì)菌抗原表位的 T 細(xì)胞能識(shí)別在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的相似的抗原表位）影響腫瘤免疫反應(yīng)，或可誘導(dǎo)其他 T 細(xì)胞激活；
● 也有人提出了一種間接機(jī)制，細(xì)菌產(chǎn)物會(huì)在腫瘤中誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞凋亡和隨后的免疫活化[6,7]。
對(duì)于不同的腫瘤類型和治療策略，其機(jī)制可能會(huì)有所不同。
另外，目前絕大部分的努力集中在細(xì)菌組的作用上，而我們對(duì)于病毒組、真菌組和寄生組（寄生蟲）在抗腫瘤免疫上的作用知之甚少。
K.H.：多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，微生物組至少部分通過系統(tǒng)性激活 CD8 T 細(xì)胞{尤其是 γ-干擾素（IFNγ） 亞群} [8]增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制。
理論上，由菌群介導(dǎo)的腫瘤浸潤 IFNγ CD8 T 細(xì)胞可能來源于多種機(jī)制，包括：
● 腸道誘導(dǎo)的 CD8 T 細(xì)胞系統(tǒng)循環(huán)；
● 細(xì)菌抗原或攫取細(xì)菌的樹突細(xì)胞；
● 細(xì)菌代謝組分（由微生物組誘導(dǎo)或產(chǎn)生的）和/或細(xì)胞因子系統(tǒng)循環(huán)。
根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室的觀察，因?yàn)槟c道中和腸道外的腫瘤細(xì)胞中累積的 IFNγ CD8 T 細(xì)胞在表型上是有區(qū)別的，因此，腸道來源的 CD8 T 細(xì)胞不太可能遷移出腸道，進(jìn)入系統(tǒng)性循環(huán)并在遠(yuǎn)端組織調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。
細(xì)菌抗原或攫取細(xì)菌的樹突細(xì)胞的體循環(huán)也不太可能會(huì)是真正的原因，因?yàn)樵诓煌慕馄什课恢?T 細(xì)胞受體的用途或 T 細(xì)胞的抗原特異性是沒有重疊的[9]。
綜上，最簡單也最有可能的解釋是，腫瘤中 CD8 T 細(xì)胞的累積是由微生物組來源的免疫調(diào)節(jié)分子和/或代謝組分的循環(huán)所致。
因?yàn)槊庖哒{(diào)節(jié)似乎可以不依賴于主要的先天性免疫信號(hào)通路9，所以有可能是一種或多種代謝組分（而不是微生物相關(guān)的分子模式），負(fù)責(zé)塑造 CD8 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答。
G.T. ：微生物組也會(huì)調(diào)節(jié)單核衍生細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的腫瘤浸潤1。
革蘭氏陰性菌可促使骨髓細(xì)胞（通過脂多糖介導(dǎo)的 Toll 樣受體4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子和 IL-12）以響應(yīng) CpG 寡脫氧核苷酸[1]。
骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的由微生物誘導(dǎo)的活性氧成分會(huì)影響鉑類化療藥物的抗腫瘤療效。
微生物代謝組分（如短鏈脂肪酸）和其它微生物產(chǎn)物能調(diào)控調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞[10]。
在肝癌小鼠模型中，腸道菌群中存在的梭菌屬能將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)換為次級(jí)膽汁酸，從而降低肝臟中初級(jí)膽汁酸誘導(dǎo)的 CXC-趨化因子配體 16（CXCL16）的表達(dá)；因?yàn)檫@種趨化因子能吸引具有抗腫瘤活性的自然殺傷 T 細(xì)胞，所以上述細(xì)菌與抗腫瘤活性減弱相關(guān)[11]。
常規(guī)和非常規(guī) T 細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的識(shí)別也可能有助于抗腫瘤免疫反應(yīng)，并可能通過抗原擬態(tài)激活抗腫瘤 T 細(xì)胞[12]。
J.W.：正如 Giorgio 提到的，特定微生物和微生物組會(huì)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)產(chǎn)生積極或消極影響。至少在腫瘤里發(fā)現(xiàn)的微生物[13]以及在腸道中存在的微生物是這樣的。目前，這方面的證據(jù)主要與腸道微生物有關(guān)，腸道菌群的高多樣性與更有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)[2]。
腸道微生物或可通過發(fā)生在腸道和腸系膜淋巴節(jié)水平上的互作，以及通過由代謝組分和其它循環(huán)因子介導(dǎo)的遠(yuǎn)端作用，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫（以及常規(guī)的免疫系統(tǒng)）。在過去的幾年里，我們對(duì)其中的機(jī)制有了不少的了解，但是仍然有很多地方要學(xué)習(xí)，并且存在著非常好的機(jī)會(huì)以進(jìn)一步深入了解機(jī)制[14]。
L.Z.：存在一些獨(dú)立且非互相排斥的機(jī)制，可以解釋不同共生體在腫瘤免疫監(jiān)視中的免疫刺激（或抑制）作用。在我看來，主要有四個(gè)相關(guān)的作用機(jī)制，其中有些之前已經(jīng)提到：
● 共生菌群可以直接為免疫系統(tǒng)提供免疫抗原和佐劑；
● 共生菌能確保上皮屏障的完整性；
● 共生菌群調(diào)節(jié)宿主的新陳代謝；
● 共生菌群調(diào)控微生物群落生態(tài)系統(tǒng)（共生菌群的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系對(duì)于穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要）。
已有研究表明在自體免疫疾病和癌癥中，腸道共生菌（如多形擬桿菌和海氏腸球菌）與自身抗原或與癌細(xì)胞相關(guān)的抗原間存在抗原擬態(tài)，這為通常存在于腸道的 T 細(xì)胞向遠(yuǎn)端和腸道外的炎性病變處遷移提供了潛在解釋[15]。
雙歧桿菌屬或脆弱擬桿菌以及嗜粘蛋白阿克曼菌（Akk 菌）可以介導(dǎo)腫瘤引流淋巴結(jié)中的樹突狀細(xì)胞的佐劑效應(yīng)，從而造成 I 型干擾素 2 或 IL-12[3,4] 的個(gè)體化差異，這可能會(huì)進(jìn)一步影響保護(hù)性的 1 型輔助性 T 細(xì)胞（TH1 細(xì)胞）和 CD8 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。
通過直接影響上皮細(xì)胞的完整性，抗癌療法（例如化療、酪氨酸激酶抑制劑或抗 CTLA4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑）會(huì)改變微生物組的組成，最終導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞（IECs）凋亡，這一現(xiàn)象主要發(fā)生在腸隱窩處[3,16,17]。
根據(jù)回腸處的微生物組組成的不同，IECs 的凋亡可以分為免疫原性或耐受性的，因此這一過程能調(diào)控抗腫瘤免疫監(jiān)測。
嚴(yán)格厭氧以及兼性厭氧菌改變引起的微生物群落失調(diào)，會(huì)促進(jìn)結(jié)腸處變形菌門豐度增加，并可能會(huì)造成免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗[4,18]。
在 IECs 中，與微生物相關(guān)的 II 型 MHC 表達(dá)上調(diào)可能會(huì)引發(fā)移植物抗宿主病（GVHD）[19]，從而調(diào)控某些血液惡性腫瘤。
Q2：我們是否已經(jīng)接近知道一個(gè)“好的”微生物組什么樣嗎？這也會(huì)取決于環(huán)境嗎？例如，一個(gè)能促進(jìn)抗腫瘤免疫的微生物組也會(huì)增加自體免疫的可能性嗎？
B.B.F：在微生物組領(lǐng)域中，這仍然是一個(gè)主要問題。
我們非常擅長區(qū)分特定疾病個(gè)體的與健康個(gè)體的微生物組，但是定義一個(gè)“正常的”微生物組是什么樣的仍然很難。部分原因在于許多微生物學(xué)家們?nèi)栽陉P(guān)注如何定義單個(gè)微生物種屬或操作分類單元。然而，焦點(diǎn)應(yīng)該在于一個(gè)“好的”微生物組是怎么樣的。
在物種分支上存在很多的冗余，意味著兩個(gè)物種可以發(fā)揮相同的作用，因此微生物組的異質(zhì)性主要發(fā)生在不同的個(gè)體間。在抗癌研究中會(huì)看到這類例子：每項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)與不同的微生物有關(guān)。
R.G.：我們?cè)谝粋€(gè)好的微生物組是什么樣上并沒有共識(shí)。事實(shí)上，所謂的健康個(gè)體的微生物組的組成也存在巨大差異[20]。如果一個(gè)人健康，就能假設(shè)他/她擁有一個(gè)好的微生物組嗎？
考慮到諸多因素（例如，宿主基因型、飲食、地理位置和生活方式）共同塑造了微生物組的組成和功能狀態(tài)，所以，對(duì)于特定疾病狀況下的個(gè)體有益的一種微生物，對(duì)于另外的個(gè)體或?qū)ν粋€(gè)體的不同狀態(tài)而言，或許不再有益。所以，我認(rèn)為，這取決于環(huán)境。
K.H.：有益微生物組組分的共性仍未明確。事實(shí)上，即使是單個(gè)有益微生物的定義也是模糊不清的。因?yàn)樵诓煌瑐€(gè)體中，同一的微生物也可能發(fā)揮著不同的作用。
這是因?yàn)榧?xì)菌可以適應(yīng)一個(gè)給定的生態(tài)系統(tǒng)。宿主本身的因素和微生物群落中其它成員一起共同構(gòu)成了這一生態(tài)系統(tǒng)，而細(xì)菌會(huì)以依賴環(huán)境的方式來發(fā)揮功能。
微生物誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞免疫作用同樣是依賴于環(huán)境，因而在不同個(gè)體間是有差異的。
但是我認(rèn)為，能夠有效提高抗腫瘤免疫的微生物組并不一定會(huì)誘導(dǎo)自身免疫，因?yàn)槲⑸锝閷?dǎo)的效應(yīng) T 細(xì)胞激活不影響 CTLA4 和 PD1 的表達(dá)，也不影響調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和自反應(yīng)性 T 細(xì)胞的數(shù)量。
因此，在我看來，一個(gè)良好的或有效的微生物組能夠增強(qiáng)對(duì)抗外源物質(zhì)（包括腫瘤抗原）的免疫反應(yīng)，并且不會(huì)破壞免疫耐受。
G.T.：微生物群對(duì)炎癥和免疫的調(diào)節(jié)在癌癥預(yù)防與治療上有著不同影響。
與抗 PD-1 療法有效反應(yīng)相關(guān)的細(xì)菌種屬已經(jīng)被鑒定出來，但是在各類研究中結(jié)果卻不一致[21]。這或可歸因于人體腸道微生物群組成的個(gè)體差異和環(huán)境因子的影響（例如，飲食與地理分布）[22]。
人群研究鑒定出了健康供體和病人的腸型，這應(yīng)該有助于排除環(huán)境和地理上的混雜變量，并有助于定義出有利于抗腫瘤反應(yīng)的微生物組組成。
盡管 Laurence 的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)報(bào)道了能影響抗 CTLA4 治療作用的微生物與自身免疫誘導(dǎo)分可能無關(guān)[3]，但在我們先前的分析中，我們發(fā)現(xiàn)在某些情況下，同一細(xì)菌種屬或與抗腫瘤免疫水平以及與免疫治療后發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件有關(guān)。
J.W.：在人群隊(duì)列上現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)表了很多研究，證明了在不同癌癥類型上的應(yīng)答者和無應(yīng)答者間腸道微生物組的差異特征[23]。然而，在這些隊(duì)列中鑒定出的分類群之間只有部分重疊。
一項(xiàng)研究表明，有高豐度“有益”微生物如疣微菌科的“1 型”腸道微生物組特征的病人，更傾向于對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有響應(yīng)。然而重要的是要記住，或許不是特定的分類群，而是微生物群落的整體功能在驅(qū)動(dòng)這種作用。
研究表明，一個(gè)特定微生物群落的功能或許要比這個(gè)群落中微生物的分類學(xué)地位重要的多[24]，這支持了“功能先于系統(tǒng)發(fā)育”的概念。
盡管有人可能會(huì)覺得能促進(jìn)抗腫瘤免疫的特定微生物或許也會(huì)增加引發(fā)自身免疫的可能性，但是證據(jù)恰相反，即與更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)的腸道菌群實(shí)際上與更低的自身免疫相關(guān)。
此外，較低的微生物多樣性與治療毒性的增強(qiáng)相關(guān)[25,26]。
L.Z.：是的，在我看來，我們離能描繪有益和有害微生物群組成很接近了。
一個(gè)良好的健康狀況與腸道細(xì)菌中的特定群體相關(guān)聯(lián)。例如，嗜粘蛋白阿克曼菌、疣微菌科、雙歧桿菌屬與預(yù)防胰島素抵抗、延長壽命以及對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有更好的響應(yīng)上存在關(guān)聯(lián)[27]。
相反，其它共生菌群，例如變形桿菌科和腸桿菌科這些兼性厭氧菌（與嚴(yán)格厭氧菌相對(duì)），能夠利用腸道上皮細(xì)胞壓力，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗和化療耐藥性[16~18]。
抗生素有消滅有益細(xì)菌的傾向，包括疣微菌科和梭菌科中的成員。在肺癌和腎癌中，如果在采用抗 PD-1 或抗 PD-L1 療法的一個(gè)月前服用抗生素，會(huì)削弱免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效[4,27]。
然而，正如之前已經(jīng)提到的，一株特定共生菌株是有益的還是有害的取決于環(huán)境。
例如，多形擬桿菌能表達(dá)模擬肌球蛋白重鏈-6 的多肽，這種多肽為心肌的組分之一。在自身免疫性心肌炎情況中，這一共生菌能激活產(chǎn) IL-17 輔助性 T 細(xì)胞（TH17 細(xì)胞）反應(yīng)[15]；可是，在使用抗-CTLA4 的癌癥免疫治療中，多形擬桿菌也能促進(jìn)保護(hù)性的 IL-12 依賴性的 TH1-型免疫反應(yīng)[3]。
在鶉雞腸球菌中也有類似的例子。鶉雞腸球菌的某些株作為藥物治療喂食給小鼠時(shí)能表現(xiàn)出抗腫瘤活性[28]，但其它株在小鼠或人體研究中卻發(fā)現(xiàn)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)展有關(guān)聯(lián)[29]。
Q3：通過改變患者現(xiàn)有的微生物組來促進(jìn)免疫治療效果可行性如何？你設(shè)想過有一天生物制劑會(huì)成為癌癥治療的一部分嗎？
B.B.F：關(guān)于改變微生物組，目前有著大量正在進(jìn)行的實(shí)踐，例如 Vedanta 公司正積極地推進(jìn)確定活性微生物組合的臨床實(shí)驗(yàn)。
其實(shí)，需要替換或擴(kuò)充一個(gè)人的生態(tài)系統(tǒng)時(shí)，用抗生素（能干擾固有微生物）或抗炎藥（能使后續(xù)的微生物組合定植）預(yù)處理或許能有所幫助。
毫無疑問，在未來幾年里，將會(huì)有微生物組合作為生物制劑用于治療疾病。一些團(tuán)隊(duì)正在嘗試將其用于癌癥治療。如果基于小鼠上的數(shù)據(jù)，能配伍出正確的微生物組合，那么這些微生物真的很有可能在人體中也會(huì)起作用。
R.G.：我們可以實(shí)施不同的策略：
● 糞便移植；
● 移植明確的細(xì)菌組合物或單一菌株；
● 通過服用益生元或飲食干預(yù)來改變現(xiàn)有群落；
● 殺滅微生物群落中的成員，包括廣譜殺滅（使用廣譜抗生素）、選擇性殺滅（例如，使用窄譜抗菌素或噬菌體 ）。
在這些策略中應(yīng)該采用哪一個(gè)（亦或所有），單獨(dú)還是聯(lián)合采用，仍未清晰。然而，鑒于微生物組在影響治療結(jié)果上有越來越多的證據(jù)，可以預(yù)想到未來有一天，對(duì)微生物組的考量會(huì)成為癌癥治療的一環(huán)。
K.H.：對(duì)健康供體或治療應(yīng)答者的糞菌移植的初步研究顯示出了可喜成果[30]，意味著微生物組分可以被合理調(diào)配。然而考慮到 FMT 的機(jī)制和組分有不確定性，我認(rèn)為，由鑒定好的一組特征清晰的細(xì)菌組成的微生物療法更理想可行。
然而，在一個(gè)復(fù)雜的固有微生物群落中實(shí)現(xiàn)外來細(xì)菌的穩(wěn)定移植將會(huì)是有挑戰(zhàn)性的。已有研究表明，通過外部因素如營養(yǎng)素或抗生素[31~33]（盡管我們希望盡可能地避免使用抗生素，后面會(huì)詳細(xì)討論到）可以促進(jìn)穩(wěn)定的移植。
補(bǔ)充確定的營養(yǎng)物質(zhì)可以為特定的固有共生菌群提供底物，并且可能可以誘導(dǎo)腸道菌群在系統(tǒng)發(fā)育和功能上的重構(gòu)，從而產(chǎn)生更有利于外來細(xì)菌移植的環(huán)境。
G.T.：成年人的微生物組頗具彈性，不消除現(xiàn)有微生物時(shí)，誘導(dǎo)患者微生物組大幅改變可能有困難。
然而，在與匹茲堡大學(xué)和 MD 安德森癌癥中心正在聯(lián)合進(jìn)行的臨床研究中，以及在我們自己的小鼠研究上，我們有早期證據(jù)顯示，F(xiàn)MT[34,35]以及會(huì)影響微生物組36的飲食變化或可改善接受抗 PD-1 治療的黑色素瘤患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
我想，為了能使改變微生物組這類方法有廣泛的臨床應(yīng)用，我們?nèi)匀恍枰玫嘏逵欣诳鼓[瘤反應(yīng)的種屬和微生物組構(gòu)成以及潛在機(jī)制。但是正如 Romina 已經(jīng)說到的，最終，這些微生物檢測似乎會(huì)成為癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)程序之一。
J.W.：改變病人現(xiàn)有的微生物組來提升免疫治療效果是切實(shí)可行的。
事實(shí)上，發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）2019 年度會(huì)議上的 2 項(xiàng)研究已表明情況可能就是這樣[34]。
通過一系列不同的策略或可實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)，當(dāng)一個(gè)人在考慮使用最合適的策略時(shí)，諸多因素必須被考慮進(jìn)去（以及相關(guān)的因素，例如治療期間的飲食）[36]。
L.Z.：正如我的幾位同行已經(jīng)提到的，在癌癥患者中使用 FMT 并短暫的影響宿主微生物組的組成是可行的[37~40]。
考慮到在使用了 PD1 抑制劑后前 6~8 周進(jìn)行免疫刺激至關(guān)重要，我們推測即使同種異體的微生物未在受體中定植，病人仍將會(huì)從移植中獲益。
然而，篩選最佳糞便樣本采納的標(biāo)準(zhǔn)（是基于還有待定義的最優(yōu)組分，還是基于健康狀況——完全響應(yīng)者 VS 健康志愿者）仍然懸而未決。
是的，我敢說有一天抗癌益生菌會(huì)取代 FMT，前提是益生菌抗體或極簡的生態(tài)系統(tǒng)不會(huì)導(dǎo)致具有調(diào)節(jié)生物活性的微生物組的 α 多樣性降低和補(bǔ)償性增加（而不是免疫刺激）。間歇性使用活性生物制劑或許會(huì)優(yōu)于持續(xù)使用。
Q4：發(fā)表在 2013 年的一項(xiàng)開創(chuàng)性研究表明，消除微生物組會(huì)削弱化療和免疫治療的響應(yīng)。這項(xiàng)工作是否會(huì)引起我們重新思考對(duì)癌癥患者該如何使用抗生素？
B.B.F.：這是抗生素問題的另一部分——現(xiàn)在我們意識(shí)到在癌癥患者中使用抗生素不再是無副作用的。雖然，很久以前，我們就已經(jīng)意識(shí)到了抗生素抗性問題，但是現(xiàn)在我們還意識(shí)到它們也會(huì)干擾微生物組，帶來顯著的長期影響。
由于癌癥患者會(huì)使用很多的抗生素，所以這成為了癌癥的一個(gè)突出問題。需要記住的是，不同的抗生素會(huì)影響不同類型的微生物，不能把它們一概而論。
不同抗生素對(duì)免疫治療的影響可能是好也可能是壞，只是當(dāng)前我們還不知道。當(dāng)我們能闡明哪些微生物會(huì)參與免疫治療后，會(huì)對(duì)抗生素的指導(dǎo)用藥和慎重使用起到幫助。
R.G.：這一點(diǎn)確實(shí)引起了人們關(guān)注并且促使調(diào)查人員采取了更為精細(xì)的研究。
近期，在癌癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在開始治療前或開始治療后很短一段時(shí)間內(nèi)短暫地使用抗生素，與化療和免疫治療響應(yīng)率降低相關(guān)[41~43]，而在其他人群中則尚未發(fā)現(xiàn)臨床影響[44]。
然而所有這些研究都在提示我們需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)。
在癌癥治療中其它的毒副作用也與使用抗生素相關(guān)。例如，抗生素的使用與 GVHD 相關(guān)的死亡率上升，以及自相矛盾的是，接受造血干細(xì)胞移植[45,46]的血液惡性腫瘤患者感染風(fēng)險(xiǎn)更高。
及時(shí)治療癌癥患者的感染是至關(guān)重要的。因此，在這些患者中如何使用抗生素使其對(duì)微生物組的附帶損害最小，是外科醫(yī)生們面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，值得進(jìn)一步研究。
K.H.：這些研究無疑會(huì)讓我們重新思考在癌癥中使用抗生素。在這些開創(chuàng)性研究發(fā)表后，幾項(xiàng)后續(xù)研究報(bào)道稱微生物組多樣性是與癌癥免疫有效性相關(guān)的最重要特征之一。
一直以來，臨床醫(yī)生之中都有一種說法，使用抗生素會(huì)削弱免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。當(dāng)臨床醫(yī)生特別擔(dān)憂機(jī)會(huì)主義感染時(shí)，如面對(duì)免疫缺陷的患者，會(huì)傾向于預(yù)防性的使用抗生素，
高多樣性的微生物組有能力通過一系列的機(jī)制抑制病原菌感染，如營養(yǎng)競爭、分泌抗菌物質(zhì)和激活宿主免疫系統(tǒng)。因此，除了能增強(qiáng)抗癌免疫的效應(yīng)菌群外，重要的是鑒定出能抑制病原菌入侵的支持性微生物成員。
以活菌療法的形式綜合利用這些微生物活性是一種有希望的療法，因?yàn)槠淇梢栽试S在清除腫瘤的同時(shí)，不采用抗生素防止機(jī)會(huì)主義感染。
G.T.：那些大量使用抗生素雞尾酒療法摧毀腸道菌群的研究，并不能反映抗生素的臨床使用情況[1,16]。
一些研究表明，單一抗生素的使用或可增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，例如通過影響膽汁酸代謝[11]。用單一抗生素治療也能逆轉(zhuǎn)與腫瘤相關(guān)的細(xì)菌在藥物分解代謝和免疫抑制腫瘤微環(huán)境[5,47]上的影響。
然而，來自諸多團(tuán)隊(duì)的近期研究已清晰地表明，在抗 PD-1 治療前長達(dá) 60 天的抗生素治療能極大地降低治療有效性。這表明在癌癥患者中應(yīng)避免抗生素的非必要使用，并且在使用抗生素后我們應(yīng)該考慮將免疫治療的啟動(dòng)延后足夠長的時(shí)間[48]。
J.W.：正如已經(jīng)提到的，有意（或無意）地改變（包括使用抗生素）腸道菌群或能降低對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)，這一點(diǎn)是明確的。
現(xiàn)在的幾項(xiàng)研究表明，在癌癥患者中，在開展免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前使用抗生素與更差的生存和對(duì)治療更低的臨床響應(yīng)相關(guān)[49,50]。
然而，我們對(duì)此的理解還不完全。我們需要更多的研究來更好地了解影響抗生素（以及其它的藥物和影響因素，如飲食）是如何影響腸道菌群以及其它部位的可能與癌癥的發(fā)展和癌癥治療的響應(yīng)有關(guān)的微生物組。
基于這些發(fā)現(xiàn)，在癌癥患者中抑或是潛在健康個(gè)體中，我們可能需要建立管理抗生素的新角色。
L.Z.：在 12 項(xiàng)回顧性研究中，有 11 項(xiàng)表明，抗生素對(duì)接受了 PD1 或 PD-L1[51]免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的肺癌、腎癌和黑色素瘤患者的臨床預(yù)后有負(fù)面影響。
在兩家三級(jí)轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究招募了 196 名癌癥患者，在 2015~2018 年間他們按常規(guī)的臨床實(shí)踐（不是臨床試驗(yàn)）接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
這項(xiàng)研究前瞻性地驗(yàn)證了常規(guī)臨床實(shí)踐中，在未經(jīng)篩選的接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的病人中，優(yōu)先抗生素治療（而非與免疫治療同時(shí)）與更差的客觀響應(yīng)率和總體生存率相關(guān)[49]。
然而，很多問題仍然沒有得到回答。例如，抗生素治療后微生物組的組成特點(diǎn)，使用抗生素的持續(xù)時(shí)間和其抗菌譜以及潛在的混雜因素（例如，更差的身體素質(zhì)）。
很多癌癥中心正在考慮重新思考如何延后使用初次抗 PD-1 或 PD-L 療法，以及縮短抗生素的服用時(shí)間。
Q5：你對(duì)益生菌在癌癥免疫治療中的潛在作用持什么觀點(diǎn)？
B.B.F.：盡管有些益生菌在某些程度上會(huì)對(duì)一些疾病起效，但是幾乎很少有益生菌經(jīng)過了臨床試驗(yàn)的嚴(yán)格測試。不過，我非常樂觀地認(rèn)為，第二代益生菌將會(huì)從腸道中分離出來的，它們能真正定植在腸道中，而不像當(dāng)前絕大多數(shù)益生菌可能無法在腸道中定植。
這些不是單一的菌株而將會(huì)是微生物組合，能夠幫助建立一個(gè)新的微生態(tài)系統(tǒng)。我有信心在不遠(yuǎn)的將來，人們會(huì)發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)癌癥免疫治療的雞尾酒療法。
換句話說，希望我們能透過微生物本身，研究清楚它們影響免疫治療的分子機(jī)制，因?yàn)槟菢游覀兙涂梢岳眠@些微生物產(chǎn)物作為傳統(tǒng)藥物，并用作醫(yī)療系統(tǒng)中的常規(guī)藥物。
R.G.：我們必須對(duì)此非常非常謹(jǐn)慎。人們普遍相信益生菌是“對(duì)你有益的”，但這是相對(duì)的，并且取決于幾項(xiàng)因素，包括宿主固有微生物組、各種潛在的醫(yī)療狀況和飲食。
“益生菌”一詞指的是活的，當(dāng)施以足夠數(shù)量時(shí)，能對(duì)宿主健康帶來有益作用的微生物[52]。
然而，益生菌在有效性上沒有足夠的科學(xué)證據(jù)，也沒有被監(jiān)管機(jī)構(gòu)（例如 FDA）批準(zhǔn)用于任何醫(yī)療目的；相反它們被許可用于膳食補(bǔ)充劑。例如，非處方（over-the-count，OTC）益生菌被廣泛用于抗生素治療后幫助重建腸道菌群。
通常，胃腸疾病的減輕與使用 OTC 益生菌有關(guān)，很多情況下這與它們的抗炎特質(zhì)有關(guān)。
但是，令人驚訝的是，近期研究表明它們確實(shí)可能有相反的作用[53]，這意味著有必要細(xì)致研究。
重要的是，盡管人們正在研究益生菌，但是它們?cè)诎┌Y免疫治療中的角色仍未得到正確評(píng)估。不過，這并不代表新益生菌不會(huì)對(duì)癌癥免疫治療有幫助，但是這些用作癌癥治療的益生菌應(yīng)該包括的是明確具有特定健康效應(yīng)、安全性和有效性的的特定菌株（單個(gè)或聯(lián)合體）。
K.H.：傳統(tǒng)益生菌通常被用于保存食品；因而，理論上，它們既沒有從人體微生物組中分離出來用于特殊目的，它們本來也不是正常菌群的必要組分。
此外，服用單一菌株并不能重塑通常在健康微生物組中能觀察到的多樣性，益生菌長期穩(wěn)固的定植一直缺乏證據(jù)。
因此，在我看來傳統(tǒng)益生菌在臨床上最多是一般效果。從健康供體或治療響應(yīng)者中分離出的合理設(shè)計(jì)后的微生物組合可能更為有效。
G.T.：接受免疫治療的病人不太可能從傳統(tǒng)商品化益生菌中獲益，并且因?yàn)樗鼈兡芨淖兾⑸锝M的組成和多樣性，誘發(fā)生態(tài)失調(diào)，所以它們可能會(huì)有副作用。然而，不少益生菌含有的細(xì)菌（例如雙歧桿菌屬）已經(jīng)在試驗(yàn)動(dòng)物模型和癌癥病人中被證實(shí)能增強(qiáng)免疫治療效果[54]。
使用單菌株或組合菌株的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，并被初步認(rèn)為能促進(jìn)免疫治療[36]。一旦我們能鑒定出有益細(xì)菌種屬并闡明其作用機(jī)制，它們?cè)诨颊咧卸ㄖ材芰σ约八鼈內(nèi)绾闻c現(xiàn)有微生物組相互作用，那么這種細(xì)菌療法在增強(qiáng)免疫治療響應(yīng)率上或有巨大潛力。
J.W.：益生菌是一寬泛概念，指的是活的微生物，被認(rèn)為服用后可帶來健康益處[55]。當(dāng)前 OTC 益生菌并未在癌癥患者中進(jìn)行大量試驗(yàn)，甚至有證據(jù)顯示，患者報(bào)告服用了 OTC 益生菌后，可能有更低的微生物組多樣性以及免疫治療后有更差的預(yù)后[56,57]。
臨床前模型上的證據(jù)顯示，在結(jié)直腸癌模型中服用 OTC 益生菌與腫瘤發(fā)生的增強(qiáng)相關(guān)[58]。因此，應(yīng)該提醒癌癥患者，因?yàn)?OTC 益生菌可能無益，在癌癥治療中可能要避免它。
但是，我們需要抓住機(jī)遇，開發(fā)基于新認(rèn)識(shí)的經(jīng)過合理設(shè)計(jì)的下一代益生菌，但要開發(fā)這樣的益生菌，我們必須要經(jīng)過大量測試來確保有效性并驗(yàn)證其功效。
L.Z.：盡管在公眾和全科醫(yī)師眼中，益生菌通常被視為營養(yǎng)品，它們能彌補(bǔ)抗生素、化療和放療后腹瀉產(chǎn)生的副作用。但是許多益生菌菌株和配方的結(jié)果卻并非像我們所預(yù)想的一樣[58]。
臨床前和回顧性研究似乎表明，使用抗生素會(huì)降低腸道菌群的 α 多樣性，損害免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效[56]。因此，我們需要評(píng)估個(gè)別微生物菌株是如何在腸道中定植的，還需要評(píng)價(jià)它們對(duì)于宿主代謝和免疫系統(tǒng)的影響。
這些研究需要在采用廣譜或非靶向的抗生素之前，在不同癌癥類型患者的固有菌群背景下開展。
Q6：在您看來，這個(gè)領(lǐng)域仍然面臨哪些關(guān)鍵問題，最具爭議的是什么？
B.B.F. 我認(rèn)為在動(dòng)物模型和人體上有足夠的初步證據(jù)顯示，微生物能影響癌癥免疫治療。但是，還很多問題要解決。包括下面這些：
● 涉及到的機(jī)制是什么？
● 哪些微生物會(huì)參與？
● 微生物產(chǎn)生的哪些分子來影響免疫治療？
● 我們能開發(fā)一個(gè)可靠的微生物檢測，用以鑒定哪些人會(huì)從生物制劑中獲益，哪些人無需生物制劑也會(huì)獲益嗎？
最后，所有這些信息能否用于開發(fā)：
● 活菌雞尾酒療法；
● 能放心的給臨床上正接受免疫治療病人使用的微生物分子。
R.G.：對(duì)我來說，關(guān)鍵問題是所有這些是如何工作的？
一旦我們透過系統(tǒng)發(fā)育更好地理解機(jī)制后，一些爭議將有可能得到解決（例如，不同的研究人員發(fā)現(xiàn)與治療預(yù)后相關(guān)的不同細(xì)菌分類，抗生素在響應(yīng)率上有積極和消極作用的報(bào)道）。
另一個(gè)重要問題是它是如何隨時(shí)間改變的？微生物群落、宿主免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞中存在的三方互作不僅復(fù)雜而且是高度動(dòng)態(tài)的。這或許意味著在疾病/治療過程中，我們需要不同的微生物組靶向方法。
在最近幾年我們獲得了巨量的信息，然而對(duì)這些過程的理解方面我們可能僅抓了點(diǎn)皮毛。
K.H.：大量的研究鑒定出了不同的細(xì)菌，這些細(xì)菌都被認(rèn)為能在癌癥患者中提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。
一個(gè)關(guān)鍵問題是，這些細(xì)菌是通過現(xiàn)有功能信號(hào)通路增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，還是它們通過不同的機(jī)制但有同樣的表型。如果是現(xiàn)有代謝通路起作用，可以將功能上有冗余的菌群聯(lián)用，來改善治療時(shí)使用單一微生物移植的不穩(wěn)定的成功率。
G.T.：我認(rèn)為我們未來的關(guān)鍵目標(biāo)有下列這些：
第一，通過消除混雜變量，如生命早期接觸、生活方法和地理環(huán)境差異，我們需要能預(yù)測有利于抗腫瘤免疫的微生物組組成。
第二，我們需要鑒定出能調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫微生物組的具體種屬和/或代謝通路及產(chǎn)物。
第三，我們必須闡明發(fā)生在宿主免疫系統(tǒng)和微生物組間互作的機(jī)制。
第四，我們應(yīng)該擴(kuò)展這些分析來理解腸道以外的屏障組織中的微生物組，來鑒定與腫瘤相關(guān)的微生物組的作用，來闡明微生物組中其它非細(xì)菌組分的作用，例如真菌、細(xì)菌、病毒和原生動(dòng)物。
最后，一旦鑒定出單菌株或菌株組合，我們需要評(píng)價(jià)其在患者中的定植能力，在現(xiàn)有微生物群生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)其功能狀態(tài)上的共存能力。
J.W.：在我看來，有三個(gè)關(guān)鍵問題需要考慮。
首先，“完美的”腸道菌群是什么樣的？并且，促進(jìn)癌癥免疫治療響應(yīng)的完美微生物組是否也有助于預(yù)防癌癥發(fā)生？甚至，這樣的微生物組能否增強(qiáng)疫苗的響應(yīng)以及提高整體的免疫健康？
第二，對(duì)腫瘤微生物組的影響是什么？并且我們能否針對(duì)于此預(yù)防癌癥？
最后，我們?nèi)绾螀f(xié)調(diào)微生物組的研究？
L.Z. 我認(rèn)為在我所說的“免疫-腫瘤微生物學(xué)”領(lǐng)域中，有四個(gè)主要問題：
第一，我們?nèi)绾卧谂R床上定義腸道生態(tài)失調(diào)并開發(fā)出用于其精準(zhǔn)診斷的合適工具？
第二，腸道生態(tài)失調(diào)是晚期癌癥的誘因和/或結(jié)果嗎？如果答案為是的話，這對(duì)于任何癌癥都適用，還是僅在特定癌癥類型中？
第三，腸道生態(tài)失調(diào)一般會(huì)造成癌癥免疫治療的“原發(fā)性耐藥”嗎？
第四，我們能否干預(yù)與癌癥相關(guān)的生態(tài)失調(diào)來治愈癌癥？如果答案是肯定的，那么這種治愈是短暫的，還是有一個(gè)長期影響？
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41577-020-0374-6
作者 | B. Brett Finlay、Romina Goldszmid、Kenya Honda、Giorgio Trinchieri、Jennifer Wargo 和Laurence Zitvogel
編譯 | Richard
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