| 導(dǎo)讀 | 盡管是一種革命性的療法，但目前，免疫治療依然只對約10%-30%某些特定腫瘤類型的患者有效。科學(xué)界一直在研究為何這類療法在其他更多的患者中不起作用。近日，發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的一項研究提出了靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的癌癥免疫療法，同時，研究再次證實，IFN-γ這個分子對免疫療法的有效性非常關(guān)鍵。 |
近日，發(fā)表在Cell雜志上題為“Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity”的研究證實，靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tregs）有望成為治療癌癥的有效途徑。同時，研究揭示了癌癥免疫療法的一種重要機制，有望進(jìn)一步擴(kuò)大免疫療法藥物的潛能，使其能夠治療更多的癌癥。
作為T細(xì)胞的一種，Tregs能夠幫助維持人體免疫系統(tǒng)的微妙平衡。該研究的通訊作者Dario Vignali教授說：“這類細(xì)胞既能檢測和消除機體的威脅，又能避免我們自身的細(xì)胞受到傷害。不過，在癌癥中，Tregs可能是有害的。通過免疫抑制功能，它們能夠阻止免疫系統(tǒng)檢測和殺死癌細(xì)胞?！?/p>
盡管開發(fā)藥物來清除Tregs似乎是一種合乎邏輯的抗癌療法，但這種抗癌途徑可能會導(dǎo)致危及生命的自身免疫并發(fā)癥。因此，科學(xué)家們需要找到能夠選擇性靶向腫瘤內(nèi)Tregs的方法。
3-D microscopic image of a tumor showing Tregs (green), blood vessels (red) and tumor matrix (blue)（來源：Vignali Lab）
關(guān)鍵基因
幾年前，Vignali教授和他的同事們發(fā)現(xiàn)，一種稱為neuropilin-1（Nrp1）的表面蛋白幾乎在所有浸潤到小鼠腫瘤中的Tregs上都有表達(dá)。在嚴(yán)酷的腫瘤微環(huán)境中，Nrp1對維持Tregs的功能、完整性和生存非常重要。因此，Nrp1幫助抑制了機體天然的抗腫瘤免疫響應(yīng)，從而幫助腫瘤存活。
讓研究人員欣喜的是，在小鼠中阻斷或刪除Tregs上的Nrp1只影響了它們在腫瘤中的功能，并不影響機體的其它部分，因此，在消滅腫瘤的同時，不會誘導(dǎo)自身免疫或炎癥性疾病。
在這項最新的研究中，科學(xué)家們得到了一個有趣的發(fā)現(xiàn)：在小鼠中，當(dāng)Tregs失去Nrp1后，它們不僅失去了免疫抑制作用，還成了抗腫瘤免疫反應(yīng)的積極“參與者”。更重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較差的癌癥患者中，表達(dá)Nrp1的Treg亞群水平要高得多。這表明，小鼠中的研究結(jié)果可能也同樣適用于人類。
具體來說，研究小組構(gòu)建了一個轉(zhuǎn)基因小鼠模型。該模型中，有一半的Treg細(xì)胞群的Nrp1基因被刪除了。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與所有Treg中Nrp1都存在的正常小鼠相比，這類經(jīng)過處理的小鼠腫瘤生長顯著降低。
該研究的第一作者Abigail E. Overacre-Delgoffe說：“刪除Nrp1的Tregs不僅自身阻止免疫系統(tǒng)檢測和殺死癌細(xì)胞的能力降低了，還阻止了正常的Treg細(xì)胞群發(fā)揮它們的免疫抑制功能。這使得免疫系統(tǒng)能夠看見并攻擊腫瘤。”
驚人發(fā)現(xiàn)
此外，基因組和細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，免疫分子IFN-γ影響了小鼠中Tregs的功能，尤其是腫瘤微環(huán)境中的Tregs。
利用另一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，研究小組發(fā)現(xiàn)，IFNγ在削弱Tregs功能中發(fā)揮的作用對靶向PD-1的免疫療法的成功非常關(guān)鍵。
Vignali教授說：“雖然我們認(rèn)為，IFN-γ可能會影響Tregs的功能，從而影響免疫療法的結(jié)果，但這一影響的‘重要程度’卻讓我們大吃一驚。當(dāng)我們刪除掉Tregs上的IFN-γ受體時（這樣使得它們不再對IFNγ的影響敏感），免疫療法藥物完全無效了。從本質(zhì)上來說，IFN-γ似乎使Tregs變得‘脆弱’（fragile），從而使它們失去了免疫抑制功能。因此，使Tregs變得‘脆弱’可能會是癌癥免疫療法有效的關(guān)鍵?！?
意義重大
作者們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)意義重大。因為，該研究表明，如果能夠獲得一部分腫瘤相關(guān)的Tregs，使其失去它們的免疫抑制功能（可能是利用IFN-γ來實現(xiàn)這一點），也許足以觸發(fā)連鎖反應(yīng)。這些失去免疫抑制功能的Tregs將影響其它腫瘤相關(guān)Tregs，從而在不產(chǎn)生自身免疫副作用的情況下促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，追蹤Tregs的“脆弱性”（fragility）可能會成為監(jiān)測免疫治療是否起作用的有效途徑。
其它相關(guān)
關(guān)于IFN-γ對癌癥免疫療法有多重要，小編曾在《Nature再次證實！做更好的癌癥免疫療法，這個分子很重要》一文中有過一次總結(jié)，其中涉及了1篇Nature、1篇Cell以及1篇NEJM。其中，Nature論文揭示了IFN-γ發(fā)揮抗腫瘤作用的機制：靶向血管細(xì)胞，切斷了腫瘤的血液供應(yīng)。另外兩篇論文都揭示了IFN-γ與免疫療法耐藥性的關(guān)聯(lián)?！?a target="_blank">點擊查看3篇論文詳情】
參考資料：
Targeting Immune Cells that Help Tumors Stay Hidden Could Improve Immunotherapy
Regulatory T cells (Tregs) are a barrier to anti-tumor immunity. Neuropilin-1 (Nrp1) is required to maintain intratumoral Treg stability and function but is dispensable for peripheral immune tolerance. Treg-restricted Nrp1 deletion results in profound tumor resistance due to Treg functional fragility. Thus, identifying the basis for Nrp1 dependency and the key drivers of Treg fragility could help to improve immunotherapy for human cancer. We show that a high percentage of intratumoral NRP1+ Tregs correlates with poor prognosis in melanoma and head and neck squamous cell carcinoma. Using a mouse model of melanoma where Nrp1-deficient (Nrp1–/–) and wild-type (Nrp1+/+) Tregs can be assessed in a competitive environment, we find that a high proportion of intratumoral Nrp1–/– Tregs produce interferon-γ (IFNγ), which drives the fragility of surrounding wild-type Tregs, boosts anti-tumor immunity, and facilitates tumor clearance. We also show that IFNγ-induced Treg fragility is required for response to anti-PD1, suggesting that cancer therapies promoting Treg fragility may be efficacious.
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