| 導(dǎo)讀 | 洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，睡眠相位后移綜合癥存在一種名為CRY1的生物鐘基因的突變，該研究團(tuán)隊(duì)4月6日在Cell上報(bào)道了這項(xiàng)研究成果。 |
如果你是一只晚上睡不著，早上起不來(lái)的夜貓子，并且常常因此被冠上“自制力差”的污名。你或許可以以一個(gè)新借口進(jìn)行反擊——近日一項(xiàng)新研究表明，夜貓子可能也是身不由己，因?yàn)樗麄兊幕虬l(fā)生突變了！
眾所周知，生物鐘控制著動(dòng)物的睡眠覺(jué)醒周期等生理活動(dòng)的節(jié)律，而生物節(jié)律的產(chǎn)生又依賴(lài)于一系列生物鐘基因。洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，鐘基因CRY1的突變減慢了體內(nèi)生物鐘。攜帶這種“夜貓子”突變的人比大多數(shù)人有更長(zhǎng)的晝夜周期，這使得他們保持清醒的時(shí)間推遲，該研究團(tuán)隊(duì)4月6日在Cell上報(bào)道了這項(xiàng)研究成果。
夜貓子與睡眠相位后移綜合癥
疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)，美國(guó)有五千萬(wàn)到七千萬(wàn)的成年人患有睡眠或覺(jué)醒障礙。這些癥狀——從失眠到嗜眠發(fā)作，可能使人們患上慢性疾病，包括糖尿病，肥胖和抑郁癥。
認(rèn)為自己是夜貓子的人經(jīng)常被診斷為睡眠相位后移綜合癥（DSPD）。他們的24小時(shí)睡眠-覺(jué)醒周期推遲，使他們?cè)诖蠖鄶?shù)人睡著后很長(zhǎng)時(shí)間都還精力充沛。
晚睡有顯而易見(jiàn)其缺點(diǎn)：大多數(shù)DSPD患者被迫在自然醒之前起床，以按時(shí)上班或上學(xué)，這不僅導(dǎo)致他們夜間失眠，還導(dǎo)致白天疲勞。
自由振蕩的睡眠周期
Young的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)研究了三十多年的生物鐘，他們發(fā)現(xiàn)了一系列影響果蠅、人類(lèi)或其他動(dòng)物攝食、睡眠節(jié)律的基因。為了了解已知的鐘基因突變是否與DSPD有關(guān)，Young以及研究人員Alina Patke（這項(xiàng)新研究的共同第一作者）與Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的睡眠研究人員進(jìn)行了合作。被試者被要求在實(shí)驗(yàn)室的公寓里度過(guò)兩周時(shí)間，他們所處的環(huán)境沒(méi)有任何時(shí)間提示，并隨心所欲地任何時(shí)間吃飯和睡覺(jué)。此外，研究人員還收集了每個(gè)人的皮膚細(xì)胞。
大多數(shù)人在進(jìn)入這樣一個(gè)環(huán)境中時(shí)，內(nèi)在生物鐘會(huì)使他們維持約24小時(shí)的睡眠-覺(jué)醒周期。然而， DSPD被試者不僅推遲睡眠，而且一個(gè)周期的時(shí)間長(zhǎng)了約30分鐘。此外，隨著晝夜節(jié)律振蕩的體溫變化和激素（包括負(fù)責(zé)調(diào)控睡眠的褪黑激素）也被推遲。
“在大多數(shù)人中，褪黑激素水平在晚上9點(diǎn)或10點(diǎn)左右開(kāi)始上升，” Young說(shuō)，“但是在DSPD患者中，直到凌晨2點(diǎn)或3點(diǎn)才會(huì)發(fā)生?！?
DSPD患者CRY1發(fā)生突變
研究人員在檢測(cè)了DSPD患者的DNA后，發(fā)現(xiàn)鐘基因之一——CRY1發(fā)生了突變。
生物節(jié)律的產(chǎn)生及維持是一系列與生物鐘相關(guān)的基因調(diào)控的結(jié)果。核心鐘基因BMAL1-CLOCK形成的異二聚體能夠與CRY等一系列鐘控基因上的E-box元件結(jié)合，啟動(dòng)這些基因的轉(zhuǎn)錄。隨著CRY蛋白表達(dá)逐漸增多，它將進(jìn)入細(xì)胞核中，抑制異二聚體的作用。因此，細(xì)胞中CRY 的蛋白合成開(kāi)始減少。如此循環(huán)，使基因的轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)出24h的振蕩周期。但是，Young和Patke發(fā)現(xiàn)，DSPD患者的突變導(dǎo)致CRY1蛋白更加活躍，它們的抑制作用更強(qiáng)，從而使周期延長(zhǎng)。
圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)
研究人員接觸了患者家族中的其他成員，并發(fā)現(xiàn)了攜帶CRY1突變的5名親屬。他們都有DSPD的跡象，或持續(xù)的睡眠問(wèn)題的歷史。
然后，Young的團(tuán)隊(duì)又考察了來(lái)自世界各地的大型遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)，以確定CRY1突變的流行率。通過(guò)與土耳其研究人員合作，他們首次發(fā)現(xiàn)了許多無(wú)關(guān)的家族和幾十名攜帶CRY1突變土耳其人。研究人員與他們接觸并進(jìn)行訪談和問(wèn)卷調(diào)查后，確認(rèn)了38名突變患者睡眠行為異常，而不攜帶CRY1突變的親屬則不存在異常的睡眠模式。
最后，在搜索CRY1突變的更大遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)后，Young的研究組計(jì)算出，在非芬蘭的歐洲血統(tǒng)中每75人就有一人攜帶至少一個(gè)DSPD突變拷貝。突變是顯性的，這意味著只有一個(gè)拷貝也可能導(dǎo)致睡眠障礙。
研究人員說(shuō)，現(xiàn)在對(duì)DSPD患者進(jìn)行CRY1突變測(cè)試沒(méi)有確定的好處。
“找到原因并不能立即解決問(wèn)題，”P(pán)atke說(shuō)，“但是，根據(jù)這一機(jī)制在未來(lái)開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物也不是不可能?！?
目前，許多DSPD患者能夠通過(guò)遵循嚴(yán)格的時(shí)間表來(lái)控制睡眠周期，并比他們自然的睡眠時(shí)間提前。
“這有點(diǎn)像吸煙，我們可以在藥物出現(xiàn)之前做些事情來(lái)幫助解決這個(gè)問(wèn)題?！?Young說(shuō)。此外，一些患者在白天接受強(qiáng)烈光照似乎能有一定幫助。
目前，研究團(tuán)隊(duì)下一步打算確定CRY1突變是否也會(huì)影響DSPD人群的代謝周期，因?yàn)樯锕?jié)律不僅調(diào)節(jié)睡眠，也調(diào)節(jié)饑餓以及代謝物和激素的水平。
參考資料：
Study identifies 'night owl' gene variant
Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder
Patterns of daily human activity are controlled by an intrinsic circadian clock that promotes ～24 hr rhythms in many behavioral and physiological processes. This system is altered in delayed sleep phase disorder (DSPD), a common form of insomnia in which sleep episodes are shifted to later times misaligned with the societal norm. Here, we report a hereditary form of DSPD associated with a dominant coding variation in the core circadian clock gene CRY1, which creates a transcriptional inhibitor with enhanced affinity for circadian activator proteins Clock and Bmal1. This gain-of-function CRY1 variant causes reduced expression of key transcriptional targets and lengthens the period of circadian molecular rhythms, providing a mechanistic link to DSPD symptoms. The allele has a frequency of up to 0.6%, and reverse phenotyping of unrelated families corroborates late and/or fragmented sleep patterns in carriers, suggesting that it affects sleep behavior in a sizeable portion of the human population.
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