| 導讀 | 長久以來，人們一直認為下丘腦視交叉上核SCN是調(diào)節(jié)生物節(jié)律的總司令。但是近日發(fā)表于Current Biology上的一項研究表明，星形膠質(zhì)細胞可能與SCN神經(jīng)元相互作用，影響著SCN的生物鐘。 |
自然界所有生物的生命活動都存在節(jié)律現(xiàn)象。生物鐘調(diào)控著我們的睡眠覺醒、體溫變化、免疫系統(tǒng)……長期以來，提到生物鐘，生物學家們可能首先會聯(lián)想到位于下丘腦的視交叉上核（SCN），SCN大約由20,000個神經(jīng)元組成，它是哺乳動物的大腦中的生物節(jié)律起搏器。SCN根據(jù)自然界光-暗周期調(diào)控生理和活動節(jié)律，并能通過激素和神經(jīng)信號調(diào)節(jié)外周生物鐘。
不過，3月23日在線發(fā)表于Current Biology上的一項研究另辟蹊徑，華盛頓大學的Herzog和他的同事們將焦點放在了和SCN神經(jīng)元混在一起的6000多個星形膠質(zhì)細胞上。這項新研究表明，星形膠質(zhì)細胞能夠幫助設定SCN的節(jié)奏從而影響小鼠的日常節(jié)律。
星形膠質(zhì)細胞，是哺乳動物腦內(nèi)分布最廣泛的一類細胞，也是膠質(zhì)細胞中體積最大的一種。它們伸展充填在神經(jīng)細胞的胞體及其突起之間，起支持、引導和分隔神經(jīng)細胞的作用。近年來，越來越多的研究表明星形膠質(zhì)細胞在大腦中還有許多更加重要復雜的功能。它們可以分泌一些神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞因子，成強化突觸，鞏固學習。事實上，科學家已經(jīng)開始提三方突觸（tripartite synapse）這一概念，強調(diào)星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)元間交流中的作用。
除了干細胞這樣的特例，機體中幾乎所有的細胞都存在生物節(jié)律，在大腦中分布廣泛的星形膠質(zhì)細胞也不例外。這種節(jié)律周期是由一系列生物鐘基因控制的，其中就包括核心鐘基因Bmal1和Clock。Herzog腦中自然而然地浮現(xiàn)出幾個問題，SCN中的星形膠質(zhì)細胞有什么用？它們是否也有時間觀念？如果它們也存在節(jié)律，那這些星形細胞的如何與SCN神經(jīng)元鐘生物鐘相互作用？
Herzog在2005年回答了第一個問題——是的，星形膠質(zhì)細胞也有日常節(jié)律——但是之后研究就陷入了僵局。為了弄清楚星形膠質(zhì)細胞在細胞和活體動物中的作用，科學家必須能夠獨立于與之交纏的神經(jīng)元來操縱它們。在當時，能輕易地進行這項工作的工具還沒有。
在這個SCN切片中，紅色熒光代表星形膠質(zhì)細胞特有的結(jié)構(gòu)蛋白，綠色熒光為鐘基因表達蛋白，圖中可見這兩種蛋白存在共定位。圖片來源：參考文獻
現(xiàn)在，Herzog的研究生Matt Tso，該論文的第一作者，已經(jīng)解決了這個問題。他設計的工具允許SCN中的星形膠質(zhì)細胞獨立于神經(jīng)元進行操作。使用這種方法，研究人員改變星形膠質(zhì)細胞生物鐘并監(jiān)測轉(zhuǎn)輪運動中小鼠的日常節(jié)律行為。
研究人員刪除小鼠SCN中星形膠質(zhì)細胞的核心鐘基因Bmal1，并監(jiān)測小鼠每天開始轉(zhuǎn)輪的時間變化。通常情況下，在持續(xù)黑暗條件下的小鼠每隔23.7小時將開始一次轉(zhuǎn)輪，偏差不會超過10分鐘。研究發(fā)現(xiàn)，刪除星形膠質(zhì)細胞的鐘基因可以讓SCN的生物鐘變慢——這些小鼠爬進轉(zhuǎn)輪的時間比對照組晚了一個小時 “這十分令人意外，我們不知道它們影響力這么大?！?Tso說。
接下來的實驗結(jié)果更令人興奮，研究人員構(gòu)建了一種突變小鼠，使其生物鐘“更快”，然后再在星形膠質(zhì)細胞而非神經(jīng)元中回補這種突變。這意味星形膠質(zhì)細胞的生物鐘以正常的節(jié)律運行，而神經(jīng)元的生物鐘仍然很快。
研究人員以為，SCN會跟隨神經(jīng)元生物鐘的步伐。SCN中的神經(jīng)元比星形膠質(zhì)細胞多了10倍左右。但事實上，星形膠質(zhì)細胞生物鐘復原的小鼠比星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元生物鐘都加快的小鼠進入轉(zhuǎn)輪的時間晚了2個小時。
研究人員目前還不知道為何星形膠質(zhì)細胞在生物節(jié)律中扮演了如此重要的角色，以及它們?nèi)绾闻c神經(jīng)元相互作用。不過，研究人員正在在規(guī)劃后續(xù)實驗。了解這些生物鐘在大腦和身體中的如何工作，在哪工作至關重要，因為它們的影響十分普遍。Herzog已經(jīng)在觀察晝夜節(jié)律與腦癌，早產(chǎn)，躁狂抑郁等疾病的關系。
參考資料：
Astrocytes Regulate Daily Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus and Behavior
Astrocytes found to keep time for brain, behavior
Astrocytes are active partners in neural information processing [ 1, 2 ]. However, the roles of astrocytes in regulating behavior remain unclear [ 3, 4 ]. Because astrocytes have persistent circadian clock gene expression and ATP release in vitro [ 5–8 ], we hypothesized that they regulate daily rhythms in neurons and behavior. Here, we demonstrated that daily rhythms in astrocytes within the mammalian master circadian pacemaker, the suprachiasmatic nucleus (SCN), determine the period of wheel-running activity. Ablating the essential clock gene Bmal1 specifically in SCN astrocytes lengthened the circadian period of clock gene expression in the SCN and in locomotor behavior. Similarly, excision of the short-period CK1ε tau mutation specifically from SCN astrocytes resulted in lengthened rhythms in the SCN and behavior. These results indicate that astrocytes within the SCN communicate to neurons to determine circadian rhythms in physiology and in rest activity.
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